使用两个独立的癌症药物基因组数据集验证了lncRNA EN模型的稳健性

摘要
越来越多的证据表明,长非编码RNA(LncRNA)在肿瘤药物反应中起着重要作用。在这里,我们报道了通过整合1005个肿瘤细胞系的多维基因组数据和265个抗癌化合物的药物反应数据而构建的lncRNA药物基因组图谱。使用弹性网络(EN)回归,我们的分析识别出27341个lncRNAdrug预测对。我们使用两个独立的癌症药物基因组数据集验证了lncRNA EN模型的稳健性。
 
研究结果
 
图1
 
图1:肿瘤细胞系概述了原发肿瘤中lncRNA的变化。
 

a:505肿瘤细胞系中与癌症相关的lncRNA的基因组和表观遗传学改变。单元格线按列排列。lncRNA是按行排列的。三个热图显示了癌症相关lncRNA的表达模式(左)、DNA甲基化(中)和拷贝数(右)(方法部分)。22种癌症类型由每个热图顶部的不同颜色表示。

b:在至少一个或至少三个细胞系中发生的lncRNA基因组和表观遗传学改变的百分比。

c-e:每种癌症类型CNV、甲基化和表达的细胞系和患者肿瘤之间的lncRNA变化的成对Pearson相关性。方框图显示了同一肿瘤类型和不同肿瘤类型的lncRNA改变之间的相关性(中心线表示中位数相关,方框界限表示下分位数和上分位数,胡须表示最小和最大相关性)。

f:最近邻匹配算法分别使用表达、甲基化、CNV和合并特征预测细胞起源的性能

 
图2
 
图2:LncRNA-药物预测对在癌细胞系中的情况。 

a:细胞谱系对每种药物药物反应预测的影响。用单因素方差分析评价线性效应,在y轴上表示负log10变换的p值。代理是基于目标路径(x轴)组织的。

b:火山图的泛癌症模型(左)和癌症特异性模型(右)在自举过程中的药物反应预测中的表现。皮尔逊相关系数(x轴)和负log10变换p值(y轴)反映了模型的性能。

c:lncRNA-药物预测对横跨265个药物和505个癌细胞系。每个lncRNA与药物相互作用的预测分数和lncRNA表达与IC50之间Pearson相关的负对数变换p值分别显示在火山图的y轴和x轴上。

d:lncRNA表达与ln转化的IC50之间的Spearman相关系数分布。(I)PS>=0.8的强预测对;(Ii)0.25<=PS<0.8的中等预测对;(Iii)0&lt;=PS<0.25的弱预测对;(Iv)非预测对;(V)所有lncRNA-药物对的组合。IC50模型中确定的lncRNA-药物预测对与AUC模型中确定的预测对之间的预测得分的散点图。

f:由共享的预测性lncRNA签名聚集的以基因组完整性为目标的F代理。单边Fisher精确检验p值在热图中用不同的颜色表示。

 
图3
 
图3:基于lncRNA的EN预测模型预测癌细胞株的药物反应。 

a:泛癌和特定癌症类型中265种药物的LENP和Bootstrapping EN模型的性能比较。模型性能显示在y轴上。

b:使用每个制剂的前20个预测性LncRNA对泛癌模型和癌症特异性模型的LENP性能。

c:来自不同靶途径的药物的泛癌LENP性能。中心线表示中值性能,框限制表示下分位数和上分位数,胡须表示最差和最好的性能。

d:LENP模型在CCLE数据中的预测性能。通过Spearman相关系数(x轴)和基于−的EN模型预测IC50的CCLE中实际IC50与预测IC50的LncRNA log10变换p值来评估性能。标签颜色显示了显著性:p值<0.05的模型被认为具有良好的独立验证性能。

e:来自CCLE数据集的LENP在选定代理中的性能。CCLE数据集的观测IC50和预测IC50分别在x轴和y轴上表示。

 
图4
 
图4:基于lncRNA的EN预测模型预测患者肿瘤的药物反应。 

a:预测伊马替尼(左)、博莱霉素(中)和吉非替尼(右)对FDA批准或尚未批准的癌症类型敏感。

b:对于不同癌症类型,对FDA批准的49种抗癌药物中的每一种有不同预测反应的患者之间的总存活率不同。

c:蓝色和红色用单变量Cox回归模型表示危险比。星号表示FDA批准用于相应癌症类型的药物。多因素Cox回归分析“耐药性”、“分期”和“初诊年龄”对四种癌症患者生存率的影响。

d:接受相应治疗的OV、STAD和UCEC患者总生存期的Kaplan-Meier曲线。根据预测IC50的中位数将患者分开。

 
结论
 
通过将FDA批准的49种药物的lncRNA EN模型应用于21种癌症的5605个肿瘤样本,我们表明基于癌细胞系的lncRNA EN模型可以预测癌症患者的治疗结果。进一步的lncRNA途径共表达分析表明,lncRNAs可能通过药物代谢或药物靶向途径调节药物反应。最后,我们通过实验验证了EPIC1,溴域和末端外基序(BET)抑制剂的最高预测lncRNA,通过激活myc转录活性强烈地促进了iBET762和jq-1的抗性。
 
DOI:10.1038/s41467-018-05495-9
 
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