秦学斌/刘凤鸣阐明肾脏巨噬细胞来源的秘密

肾脏巨噬细胞是一群长期定居于肾脏内部的组织固有巨噬细胞,对维持肾脏功能稳态,抗感染和组织修复起到重要的作用。传统认为,血液循环中的单核细胞是包括肾脏在内组织的巨噬细胞的主要来源,单核细胞可以迁移到组织内部并进一步分化成巨噬细胞。近年来,随着遗传谱系示踪技术的进步,这一观念受到质疑。目前研究认为,正常机体内大多数组织巨噬细胞来源于胚胎时期,出生后部分组织例如肠道中的巨噬细胞被骨髓来源的外周单核细胞代替,而在某些组织例如大脑和肝脏中,巨噬细胞通过自我更新来维持,不需要外周的贡献。单核细胞对不同组织巨噬细胞的贡献具有组织特异性,巨噬细胞的来源和更新是免疫学中重要的基础问题之一。其中肾脏巨噬细胞的确切来源还不清楚,尤其是不同来源的肾脏巨噬细胞是否有表型和功能差异还未被阐明。

近日,杜兰大学医学院秦学斌/刘凤鸣课题组在Nature Communications上发表题为Distinct fate, dynamics and niches of renal macrophages of bone marrow or embryonic origins 的文章。该研究利用独特的细胞清除小鼠模型和遗传谱系示踪技术,系统性的探究了小鼠肾脏巨噬细胞的来源,再生和功能,揭示了在成年小鼠肾脏中长期共存着胚胎来源和骨髓来源的巨噬细胞,并且不同来源的细胞具有独特的细胞命运,特性和功能,胚胎来源的巨噬细胞具有更强的免疫反应能力和代谢能力。
  
本研究中,作者利用Cre诱导性hCD59 转基因小鼠(ihCD59)作为示踪小鼠,与肾脏巨噬细胞特异性Cre小鼠Cx3Cr1CreERT2杂交,并通过在出生前诱导肾脏巨噬细胞表达hCD59,从而区分hCD59+ 胚胎来源和hCD59-骨髓来源的肾脏巨噬细胞。结果显示,在成年小鼠肾脏里,稳定存着两种来源的巨噬细胞,两者各约占50%。免疫荧光结果说明,胚胎来源的细胞主要集中在肾脏髓质,而骨髓来源的集中在皮质。作者进一步比较了不同来源细胞的功能,发现胚胎来源的肾脏巨噬细胞具有更高的免疫复合物吞噬能力,并且可以分泌更多的炎性细胞因子例如TNF 和IL-6。同时,在急性肾损伤模型和肾炎模型中,胚胎来源的巨噬细胞表达更高水平的CD86和TNF,说明其具有更高的免疫反应能力。此外,胚胎来源的肾脏巨噬细胞具有更高的糖酵解能力和摄取葡萄糖的能力,这使它们在病理条件下,能更有效的通过糖酵解获得足够能量。
此外,作者利用Cx3Cr1CreERT2+/ihCD59+小鼠同时可以作为细胞清除小鼠的特点,特异性的清除了肾脏巨噬细胞,发现其可迅速再生,并且单核细胞是其主要来源。趋化因子CX3CL1 在再生过程中起到重要作用,新生成的巨噬细胞具有同样的自我再生能力。
本研究系统性的阐明了肾脏巨噬细胞在生理情况和再生情况下的来源,揭示了不同来源的组织巨噬细胞具有不同的特性和功能,不仅促进了组织巨噬细胞的基础研究,也为以肾脏巨噬细胞介导的炎症及肿瘤等疾病治疗提供了新思路。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-16158-z.pdf
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