二甲双胍通过AMPK/MTOR信号通路和氧化应激对急性脑卒中和2型糖尿病患者的神经保护作用

二甲双胍通过AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶点(MTOR)信号通路和氧化应激对急性脑卒中和2型糖尿病患者的神经保护作用

前期提要

急性脑卒中是首屈一指的脑血管病。在中风幸存者中,70-80%的人患有不同程度的神经损伤,中风与高死亡率和高残疾相关。发生与动脉粥样硬化、血液流变学改变、炎症状态、氧化应激等诸多因素密切相关。神经细胞死亡是卒中引起的主要损伤,其机制是氧化应激炎症、缺血、缺氧、钙离子调节失调和细胞凋亡

二甲双胍是临床上常见的治疗2型糖尿病的一线药物,可以降低胰岛素抵抗,减少肝糖原形成,促进外周葡萄糖的利用,进而有效控制血糖水平。二甲双胍预处理大鼠脑缺血可以缩小脑梗死面积,减少神经元凋亡,改善神经功能缺损降低痴呆症和中风的风险,并改善2型糖尿病患者的轻度认知障碍,可能是治疗中风的潜在药物。可以通过AMPK途径减少脑组织炎症,减少炎性细胞因子的产生,从而减少血脑屏障的破坏,促进神经修复。可能能够促进脑血管生成神经元再生。动物实验证实,通过AMPK/mTOR信号通路影响痴呆模型大鼠神经细胞β淀粉样蛋白的形成,减少神经细胞凋亡,改善痴呆大鼠的记忆功能。可缩小脑缺血大鼠脑梗死面积,减少神经细胞凋亡,这与AMPK信号通路和氧化应激水平降低有关

AMPK(腺苷一磷酸活化蛋白激酶)是一种重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是氧化物合成脂肪代谢关键酶的上游调节因子作为能量受体参与细胞生长、代谢和凋亡等多种生理过程。细胞能量损失导致AMP/ATP比值升高,直接激活AMPK。这一过程可以将细胞从合成代谢模式转变为分解代谢模式,通过促进糖酵解和脂肪酸氧化来调节能量代谢,并阻止糖异生。AMPK/mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶标)信号通路在细胞增殖、存活、凋亡、葡萄糖代谢、基因转录和细胞迁移中发挥重要作用。

在脑缺血缺氧所致的急性脑损伤患者中,脑组织呈现高水平的氧化应激,诱导自由基和炎症因子的产生,进一步加重脑组织和神经细胞的损伤。丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)都是氧化应激的标志,丙二醛是脂质过氧化的最终产物SOD是一种清除氧自由基的金属酶,GSH-Px是一种抗氧化剂,可以阻断氧化应激系统的级联,清除氧自由基、MDASODGSH-Px反映了体内的氧化应激水平。

研究目的

观察二甲双胍对原代胎鼠海马神经元缺氧缺糖的潜在神经保护作用,并探讨其可能的机制。我们还研究了二甲双胍对急性脑卒中合并2型糖尿病患者功能水平的影响。

材料方法

我们将80例急性脑卒中患者随机分为二甲双胍联合组胰岛素组。每组40名患者,均接受标准的卒中治疗。分别于治疗前和治疗2周后测定神经功能评分和氧化应激指标原代胎鼠海马神经元培养7d后逐渐成熟,分为对照组(CON)缺氧缺糖模型组(Mod)二甲双胍组(Met)二甲双胍组(Met)加入10 mmol/L二甲双胍,CON组和MOD组加入等体积细胞培养液。模型组和二甲双胍组缺氧缺糖1h检测细胞存活率细胞凋亡率BaxBcl-2AMPKpAMPKmTOR的表达,并检测MDA含量和SOD活性。

结果与总结

治疗前两组各项测量指标均无差异。治疗后治疗组神经功能评分和多项氧化应激相关指标均优于对照组。原代胎鼠海马神经细胞实验结果提示,这种改善机制与AMPK/mTOR信号通路密切相关。二甲双胍可改善急性脑卒中合并2型糖尿病患者的神经功能和氧化应激状态,其机制可能与AMPK/mTOR信号通路和氧化应激有关。

研究思路

该研究从临床研究入手,发现二甲双胍对神经功能和氧化应激保护作用,为探讨其对神经保护作用机制,采用胎鼠海马神经细胞培养方法研究了二甲双胍的神经保护作用的分子机制。从细胞活性,凋亡,氧化应激进行了检测评估,探讨其内在机制。然而,还需要对动物血管再生、神经细胞再生和其他可能的机制进行进一步的研究。

References:

Zhao, M., et al., Neuro-Protective Role of Metformin in Patients with Acute Stroke and Type 2 Diabetes Mellitus via AMPK/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Signaling Pathway and Oxidative Stress. Medical Science Monitor, 2019. 25: p. 2186-2194.

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