国自然专题:国自然基金研究届扛把子——肿瘤免疫学

前言

2019年国自然基金申请已经告一段落,但我们不难看出在医学领域的资助金额和项目里,肿瘤学项目数依然稳居第一(图1);但肿瘤学(H16)下设25个二级申请代码,二级申请代码的设置,一是以科学问题为导向,包括肿瘤病因、肿瘤发生、肿瘤遗传与表观遗传、肿瘤免疫等(H1601~H1614);二是以系统、器官肿瘤进行分类,包括呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、神经系统肿瘤等(H1615~H1626)。

就着这波热度,今天我们就着重来聊聊国自然医学部的热门方向之一——肿瘤免疫学,以及2020年的新动向。

1  2019年国自然医学领域各学科资助情况

 

01

免疫系统是如何产生的?

由于在人类的进化历史中,迫于自然界中病原微生物的压力,逐渐形成了一套对付微生物的系统,这套系统既复杂又高效,对人类的生存和繁衍至关重要。

在原始社会人类的平均寿命只有20~30岁,1948年全球人口平均寿命也只有48岁。几个世纪以前,大自然对人类的威胁只是食物、外伤和感染。在几百万年的进化历史中,人类进化出了有效应付外伤和感染的能力。但肿瘤的发生极其罕见。因此在漫长的进化史中,人类的生存压力并没有肿瘤。很自然,人类也不可能进化出一套有效应付肿瘤的系统,因为没有自然选择的压力。

近几个世纪以来,随着科技的发展,人类寿命的延长,自然环境的恶化,各种各样的肿瘤越来越多,特别是近一个世纪。肿瘤是由于细胞增殖失控,无限制生长造成的,非单一因素引起,而是许多致癌因素积累到一定程度时引发的。因此随着年龄的增加,各种致癌因素不断累加,最终导致肿瘤的发生。不妨想象,如果人类的平均寿命能够超过100岁甚至200岁,那么几乎人人都会患肿瘤。

免疫学的产生和传染病密切相关,最初的免疫学主要研究感染性疾病。近几十年来,免疫学的研究范围逐渐扩大,涉及肿瘤和其他各种慢性疾病。 

免疫系统在对付肿瘤方面是有一定作用的,一个明显的证据就是免疫力低下的人容易患肿瘤,免疫力高的人不易患肿瘤。

其实免疫系统一直使用对付外来抗原的方法在体内巡逻,以发现和清除“异己”。有时,它也会发现并清除肿瘤细胞,并不是它有一双识别肿瘤的“慧眼”,而是因为肿瘤表达了一些“非己”的物质,免疫系统错把它们当成了入侵者而清除。在这个过程中,免疫系统没有涉及到肿瘤真正的核心,而是根据肿瘤的“外在表现”对其识别和清除。那么肿瘤发生的真正核心是什么呢?是基因突变,一切致癌因素最终都是通过基因突变而发挥威力的。突变的物质基础是基因,是核苷酸。而免疫系统无法识别核苷酸,它只能识别蛋白质、多肽和多糖。

因此,免疫系统在对付肿瘤的战役中,只能处于辅助地位,而不能占据主导。人类未来如何战胜肿瘤?突破分子生物学和基因工程是关键。但肿瘤免疫学的研究也同样在肿瘤预防及免疫治疗中起着至关重要的作用。

02

肿瘤免疫学研究涉及到的科学问题有哪些?

肿瘤免疫学是研究肿瘤的抗原性、机体免疫功能与肿瘤相互关系、机体对肿瘤的免疫应答及效应机制,肿瘤的免疫诊断和防治的科学,是生命和医学科学发展迅速的研究领域。

2011年,Cell将Avoiding Immune Destruction(避免免疫摧毁)列为肿瘤十大特征之一。2013年,Science将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破的首位。在临床转化上,嵌合抗原受体T 细胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)疗法临床试验效果显著,免疫检查点CTLA-4, PD-1, PD-L1 等单抗也展现出巨大的治疗潜力。所以肿瘤免疫无疑是现代医学研究取得重大突破的前沿之一。

肿瘤免疫研究涉及的主要科学问题包括:肿瘤免疫逃逸的分子机制;肿瘤微环境中免疫细胞抑制效应;免疫检查点分子(如PD-1/PDL-1, CTLA4, CD160等)、炎症因子(分子)信号通路、肿瘤相关免疫细胞功能的调控,包括表观遗传调控、代谢重编程调控;以及运用肿瘤模型进行抗体、疫苗或CAR-T等干预治疗的实验研究;运用CRISPR/Cas9, knockout或 Transgenic等技术从动物整体水平验证肿瘤免疫治疗的效应及作用机制等。多数项目围绕肿瘤免疫研究的前沿科学问题选题,也反映了我国肿瘤免疫研究的主要发展方向。受资助项目大多集中在肿瘤免疫抑制微环境、肿瘤复发转移相关的免疫逃逸、肿瘤免疫治疗、免疫靶标的鉴定及应用等方向。

03

肿瘤免疫抑制环境及基金申报分析

肿瘤是“种子”(癌细胞)在适宜“土壤”(组织微环境)中生长的结果,肿瘤的发生发展不仅取决于肿瘤细胞本身,还取决于肿瘤细胞赖以生存的土壤。免疫细胞及其相关因子是肿瘤微环境的重要组成部分,肿瘤微环境影响着肿瘤的发生、复发、侵袭、转移治疗抵抗等。

肿瘤免疫抑制微环境的研究主要涉及免疫细胞抑制作用的形成及其机制、肿瘤细胞或免疫细胞的相互作用和调控机制。关键免疫细胞分为:固有免疫细胞和适应性免疫细胞。

固有免疫细胞主要包括传统的巨噬细胞(主要为M2细胞)、中性粒细胞、树突状细胞(dendritic cells, DC)NK细胞等。研究较多的是肿瘤相关巨噬细胞、DCNK细胞等。其中肥大细胞相关的申请项目40, 但均未获资助;尚无嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞方面研究的项目申请。

适应性免疫细胞主要包括T,B淋巴细胞(图2),相关研究项目申请数量自2011年起呈逐年增长。其中T细胞研究项目申请630项,占适应性免疫细胞申请数的90.39%;资助93项,占适应性免疫细胞资助数86.92%;涉及的T细胞亚群有Th1,Treg,Th17,Th9,CTL等。B细胞研究相对T细胞研究明显少,共计申请67项,资助12项;主要研究调节性B细胞(Breg)在肿瘤中的免疫抑制作用。

图2  适应性免疫细胞主要包括T,B淋巴细胞

04

肿瘤免疫逃逸及免疫治疗

目前,免疫治疗的效果受限于肿瘤免疫逃逸。肿瘤可以凭借多种方式逃避机体免疫系统监控、攻击, 从而得以在体内生存、增殖和转移, 即肿瘤的免疫逃逸。肿瘤微环境的复杂网络显著地削弱了免疫治疗的功效,使免疫治疗在实体瘤中的开展仍有很大困难。研究肿瘤免疫逃逸机制, 对于阐明肿瘤的发生发展规律及设计肿瘤治疗方案具有重要意义。

关于肿瘤免疫逃逸近年来重点关注的科学问题包括:缺乏协同刺激信号或负性共刺激分子(如B7-H1/H3/H4等)、肿瘤细胞抗原递呈能力下调(如MHC-Ⅰ, Ⅱ类分子表达低下或抗原缺失、调变等)、免疫抑制因子 (如-IL-10, IL-35, IDO等)的产生、细胞凋亡(Fas/FasL, Bcl-2)等途径介导的肿瘤特异性CTL细胞的凋亡、诱导分化出免疫抑制细胞,包括髓源性抑制细胞(myeloid- derived suppressor cells, MDSCs)、调节性T细胞等。

免疫抑制细胞不仅是免疫抑制微环境的重要组成部分, 也是肿瘤免疫逃逸关注的重要因素;特别是调节性T细胞的研究, 占免疫抑制细胞研究的86%,促进肿瘤免疫逃逸的微环境有一个重要的特点:免疫抑制T细胞(Treg, TH2)富集,而抗肿瘤T细胞(CTL, TH1)缺乏。既往的研究多聚焦于肿瘤微环境使幼稚T细胞更多地分化为免疫抑制T细胞,或者免疫抑制T细胞的募集和增殖远高于抗肿瘤的T细胞。另外,MDSCs是来源于骨髓的一群异质性细胞, 由一些髓系祖细胞及未成熟树突状细胞、巨噬细胞和粒细胞的前体细胞组成, 具有显著的免疫抑制功能,参与肿瘤免疫逃逸,MDSCs在免疫系统中的重要地位正逐渐被关注。

近年来, 肿瘤免疫治疗取得了非凡的进展, 特别是免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞等疗法, 在多种肿瘤患者身上显示出显著的长期疗效, 迎来了肿瘤治疗的新时代。

免疫检查点是一类可调节T细胞活性的免疫抑制性分子,生理情况下可防止发生自身免疫性疾病。而在肿瘤患者体内,免疫细胞和肿瘤细胞会高表达免疫检查点分子,导致抗肿瘤的T细胞失能。免疫检查点抗体(如PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD160等拮抗剂)能阻断T细胞上表达的抑制性受体与肿瘤细胞表面配体的结合,纠正肿瘤患者T细胞的免疫抑制状态,恢复T细胞的免疫活性,从而发挥抗肿瘤效应。临床试验表明,anti- CTLA-4 (ipilimumab)与anti-PD-1(nivolumab)联合用药能够抑制50%晚期黑色素瘤患者的病情进展,CAR-T细胞免疫疗法,全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy),运用病人自体T细胞回输的个性化治疗方法,表达的嵌合抗原受体可以避免T细胞的免疫耐受和主要组织相容性复合体的约束。在急性淋巴细胞白血病的临床试验显示出了令人振奋的疗效,完全缓解率近90%。

在肿瘤免疫领域项目中,免疫治疗方向的申请数量及资助项目数均较多,主要是抗体治疗、疫苗、细胞治疗。资助项目主要以特异治疗性疫苗为主,包括肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、树突状细胞疫苗、多肽疫苗、CTL表位肽疫苗等(图3)。

图3  基于树突状细胞(DC)的接种疫苗。目前基于DC的接种疫苗方法主要是将抗原装入由单核细胞或CD34 +细胞生成的DC中,用不同的TLR配体、细胞因子组合激活DC,并将其注射回患者体内。未来将从诱导的多功能干细胞中提取DC细胞,并使用装载新抗原的DC细胞来获得更好的临床结果。

但较多因素也可能阻碍CAR-T细胞免疫疗法在实体肿瘤中的疗效,如CAR-T细胞向实体瘤内部的趋化、微环境免疫抑制细胞或抑制因子的抑制作用、低氧等氧化应激环境,加之CAR-T本身的毒性作用。最终CAR-T是否能像治疗血液肿瘤那样在实体瘤中获得成功?目前尚不能确定。

05

肿瘤免疫学的深入剖析

目前,免疫治疗被认为是治愈肿瘤的重要手段。对于肿瘤免疫的研究大多集中于巨噬细胞、DC、NK等介导的固有免疫或T细胞介导的细胞免疫,而对体液免疫、其他具有免疫效应的细胞或分子,如中性粒细胞、血小板等在肿瘤发生和进展过程中的作用机制研究较少。肿瘤预防研究项目很少,仅占所有肿瘤免疫项目数的1%;而肿瘤疫苗研究不应仅限于治疗性疫苗, 还应重视预防性疫苗的设计开发,使得肿瘤免疫学纵横发展更平衡。T细胞疗法及肿瘤疫苗在动物模型和临床试验中显示出令人鼓舞的效果;但在机理探讨方面较为薄弱,仅限于现象的描述,应在诸多方面深入探讨,包括抗原安全稳定性、制备工艺。还有一些申请缺乏科学问题的凝练,部分申请人跟踪国外已经发表的论文,仅更换研究的肿瘤类型,缺乏研究的独创性。

06

吉康医学小编结语

其实,鉴定有效的分子靶点是肿瘤免疫治疗的前提和关键,基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学及生物信息学等学科和技术的快速发展,大大推动了肿瘤学、免疫学等学科的进步。多种调控肿瘤生物学行为的关键靶标、分子靶向药物得以发现、鉴定, 具有重要的临床价值。肿瘤学科10年间关于肿瘤免疫相关分子靶点的鉴定申请项目共计478项,资助82项。

而需注意的是,此类研究申请,如果前期没有研究基础,选择靠谱的技术平台,筛选差异表达的基因、分子、蛋白的研究,申请就很难获得专家认可和资助。吉康医学科研团队致力于共同协作,提高医学研究的成功率。我们的七大服务平台:细胞生物学研究平台、分子生物学研究平台、病理学研究平台、免疫学研究平台、动物模型研究平台、蛋白质与多肽研究平台、测序和芯片研究平台;也一定能够给你最便捷、最高效结果。相信有我们的助力,你一定可以给国自然交一张满意的答卷。亲爱的科研小伙伴们,赶快行动起来,搭上肿瘤免疫学的顺风车,梦想也许就近在你眼前!

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