线粒体错误受损蛋白聚集的调节机制

线粒体功能紊乱是衰老在细胞水平上的重要标志。很多老年病,例如心血管类疾病和神经退行性疾病,都和线粒体功能缺失相关。而造成其功能缺失的主要原因之一是线粒体蛋白由于衰老的氧化压力或因线粒体基因突变进而受损或错误折叠。此外,近期的多项研究表明,在神经退行性疾病中构成病理性聚集物的非线粒体蛋白也能在线粒体内积累,并且影响线粒体的正常功能。然而,如何调控线粒体内异常聚集的蛋白,以及他们是怎样在衰老进程中影响线粒体功能的机理并不清楚。

8月5日,约翰斯霍普金斯大学医学院 (Johns Hopkins University, School of Medicine) 的Rong Li教授实验室在Science Advances上在线发表了题为 Solid-phase inclusion as a mechanism for regulating unfolded proteins in the mitochondrial matrix 的研究 。该研究发现在线粒体内过度积累的不稳定蛋白聚集成一类新的结构体,被命名为Deposits of Unfolded Mitochondrial Proteins (英文缩写译为“DUMP”)DUMP的形成和调控对生物机体有重要意义。

DUMP是线粒体内固相的聚集物,它们伴随着细胞的衰老而逐步形成。诱导DUMP的形成加速了细胞的衰老。有意思的是,在线粒体网络中形成DUMP的地点并不是随机的,而是特定于和内质网接近的线粒体中。线粒体和内质网的接触部位(ER-mitochondria encounter structure,ERMES)负责在两个细胞器之间传递磷脂,而这些磷脂在线粒体内的代谢物能够辅助DUMP的聚集。更进一步,Rong Li教授的团队发现了调控DUMP聚集的关键磷脂代谢酶Tam41。敲除该酶或者表达没有酶活性的突变阻止了DUMP的形成,因此调控该酶及其上下游的反应可以控制DUMP的聚集。

Rong Li教授的团队利用生化和蛋白组学进一步揭示了构成DUMP的线粒体内源蛋白的身份。经过一系列的验证,他们发现DUMP聚集了很多参与三羧酸循环的蛋白,而三羧酸循环功能衰退正是多种神经退行性疾病的病理特征。因此,这项研究可能为解释发生在衰老和疾病中的线粒体功能缺失提供了理论基础。更为重要的是,研究人员发现在细胞中添加Alpha-ketoglutarate(AKG)能够缓解由于加速DUMP形成而引起的线粒体和细胞生长缺陷。

这项研究发现了线粒体管理错误折叠蛋白的新机制。将来的研究需要进一步解释线粒体的磷脂代谢物是如何参与DUMP的聚集。

原文链接:https://advances.sciencemag.org/content/advances/6/32/eabc7288.full.pdf
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