汪永孝团队揭示肺动脉高压发病机制和潜在的新靶点

肺动脉高压是一种高致死性疾病。各种肺部疾病,包括慢性阻塞性肺病,高原性肺病和间质性肺病等,都可能在终末期导致肺动脉高压。肺动脉高压一旦出现,患者生存时间短,无特效药物,且生活质量严重下降。一直以来,科学家在研究中广泛接受慢性缺氧引起的肺动脉收缩以及继发的血管重构是肺动脉高压发生的病理生理学基础。其中肺动脉平滑肌细胞内钙离子水平升高,从而继发的相关信号通路异常又是一种重要的分子机制。然而,钙离子水平升高的具体原因,以及钙信号异常又如何导致疾病的发生和发展仍旧不得而知,而且是研究热点。

一般认为,平滑肌细胞内大量的钙离子存储在内质网中。如果细胞受到刺激,钙离子会快速释放到细胞质中。这个反应是由一种叫做雷尼丁受体(Ryanodine receptor, RyR介导的。现在已知三种不同的雷尼丁受体 (RyR1, RyR2,和RyR3)都在肺动脉平滑肌内质网上表达。进一步研究发现,其中RyR2受体的作用更为重要。RyR2受体的开关,有和另一种与它结合的抑制性调节蛋白至关重要,那就是FK506结合蛋白12.6(FKBP12.6)。FKBP12.6在正常状态下与RyR2受体结合,会抑制受体的开放,从而关闭钙离子从内质网向细胞质的流动。而FKBP12.6受到激活的时候,它会和RyR2分离,引起RyR2受体激活,继而开放通道,引起钙离子的释放。这种调节机制在心肌细胞中有深入的研究,但在肺血管疾病中尚无报道。

近日,来自纽约奥尔巴尼医学院汪永孝教授课题组在Nature Communications在线发表题为Rieske iron-sulfur induces FKBP12.6/RyR2 complex remodeling and subsequent pulmonary hypertension through NF-κB/Cyclin D1 pathway的文章(第一作者梅林博士)发现肺动脉高压的发生和发展与慢性缺氧引起的FKBP12.6/RyR2复合体的分离密切相关。阻断这两种蛋白的分离,会起到预防和治疗疾病的作用,揭示了其可能为一种重要的药物治疗靶点。

首先,作者在慢性缺氧的小鼠模型中观察到肺动脉平滑肌RyR受体的活性显著升高。这个结果也在从肺动脉高压死亡患者取下的肺动脉平滑肌组织中得到了印证。由于RyR2受体的激活,肺动脉平滑肌细胞对钙离子通道激动剂的反应十分敏感。在静息状态下,平滑肌细胞内质网就出现了钙离子渗漏,导致静息水平的细胞质钙离子浓度就显著升高,引起平滑肌细胞收缩。而在正常氧浓度的对照组中没有出现这种现象。课题组自己构建了RyR2受体平滑肌特异性基因敲除小鼠模型。研究提示,这种小鼠对慢性缺氧引起的肺动脉收缩有天然的抵抗力,并通过测定小鼠的血流动力学参数证实了效果。RyR2基因敲除小鼠平滑肌细胞内的钙信号不受氧浓度的影响。如果在野生型老鼠缺氧之前,预先使用RyR2受体拮抗剂(丁卡因),也能起到类似的预防效果。

作者进一步使用荧光共振能量转移(FRET)和免疫共沉淀(Co-IP)的方法在分子水平证实RyR2受体的活性增高是因为其与FKBP12.6抑制性调节蛋白的分离导致的。使用FK506(他克莫司)给药的小鼠模型,课题组也重复了FKBP12.6与RyR2的分离会加重慢性缺氧诱导的肺动脉高压。那么能否通过药物干预的办法抑制RyR2/FKBP12.6复合体的重构呢?作者使用S107,一种新型的RyR2/FKBP12.6稳定剂,在动物模型上确实观察到了药物对于肺动脉高压的预防和治疗效果。此外,学术界对于引起RyR2/FKBP12.6重构的上下游分子仍存在争议。研究者发现,线粒体电子传递链复合体III中的铁-硫蛋白(Rieske)可能是引起复合体重构的罪魁祸首。Rieske在感受到低氧状态后会持续生成氧自由基(ROS)。ROS会引起RyR2受体的氧化,从而导致和FKBP12.6蛋白的分离。此后,内质网上的钙离子通过渗漏和快速流出的方式进入到细胞质内,引起钙离子浓度的升高,继而引起了平滑肌的持续收缩。同时,胞质内钙离子浓度的升高激活了转录因子NF-κB,并导致下游的Cyclin D1蛋白的高表达。这一信号通路的激活又引起了平滑肌的增殖,进一步加重了肺动脉的重构,并导致了肺动脉高压的发生和发展(图1)

总体来说,汪永孝课题组的研究工作揭示了肺动脉高压的发生和发展与RyR2/FKBP12.6复合体的重构密切相关。作者从分子机制,组织学重构,器官功能,和转基因动物等多种角度印证了这个机制。同时,在病人标本中也初探了病理生理学原因。RyR2作为一种重要的钙离子通道,在除了平滑肌之外的心肌细胞,神经元细胞,免疫细胞和内分泌腺细胞中广泛表达,其本身可能不是一种理想的药物靶点。S107作为一种特异性的RyR2/FKBP12.6的稳定剂,可能具有选择性更高和毒副作用更少的优点。因此,其可能成为一种更有效的治疗肺动脉高压的潜在方法,需要进一步的研究来证实。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-17314-1
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