肠道菌群又登Nature:抑癌或促癌?

肠道菌群到底有多火?从近年来与其相关的文章频繁登上CNS正刊我们就可见其重要性。其他高分文章的井喷式暴涨和相关自然基金的剧增,也证实了这一点。肠道菌群的火热,除了其广泛的研究领域外,在各种疾病中,肠道菌群的作用似乎变得越来越不可替代。小编前段时间刚刚写过“同期两篇cell连发,这个热点为什么这么火?”的文章,揭示肠道菌群在感染和炎症中的重要性,文章阅读量1.7w+,也显示了读者朋友们对该领域的关注。
这不,7月30日,Nature再次同期上线两篇肠道菌群相关研究,一篇题为“The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic”,揭示肠道菌群在控制癌症基因突变中的作用。另一篇为“Microbiota-derived metabolite promotes HDAC3 activity in the gut”,发现肠道菌群代谢膳食植酸为三磷酸肌醇,活化组蛋白脱乙酰酶。小编本次给各位小伙伴简单解读前者,抛砖引玉,一方面为研究肠道菌群与疾病的小伙伴提供思路,另一方面和大家一起解锁癌症相关的新知识。

图片来源:Nature
 
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2541-0 
p53(Trp53基因编码)具有肿瘤抑制功能,而其突变会导致癌症发生,这在人类癌症中非常常见。p53突变常见于6个突变“热点”残基(人中常见为R172H和R270H),大多数是功能丧失突变,也有很多是功能获得突变,使其在丧失抑癌功能的同时,增强了致癌作用。然而该研究意外发现在小鼠肠癌模型中,常见的两种癌症相关p53功能获得性突变,在远端肠道呈现促癌作用,而在近端肠道却有强抑癌作用。
 
1. p53突变在肠道中的相反作用:近端抑癌,远端促癌
作者为了研究p53突变在肠道肿瘤发生中的作用,使用了在两种WNT驱动的肠癌小鼠模型及其衍生的类器官。令人惊讶的是,两种常见的癌症相关p53突变在结肠和回肠引起肿瘤增生,但却抑制十二指肠和空肠的肿瘤发生。(科学研究中的意外发现往往更有意义!!!)

图片来源:Nature
 
2. p53突变体可抑制WNT靶标在近端肠道中的表达
作者进一步研究p53突变对肿瘤发生抑制的机制,发现p53突变在发挥抑癌作用时,可通过减少转录因子TCF4与染色质的结合,抑制WNT通路活性,比正常p53更有效地抑制肿瘤。

图片来源:Nature
 
3. p53突变抑制人类器官中WNT信号
为了测试人类突变p53是否具有与小鼠类似的肿瘤抑制能力,作者在人类同系物中过表达p53突变的R175H和R273H,同样得到类似的结果。

图片来源:Nature
 
4. 肠道微生物使肠道近端p53突变致癌
肠道中存在大量共生微生物群,并且随着肠道往后,微生物的数量越来越多。那么,肠道微生物是否介导肠道近端和远端p53突变的不同作用呢?结果发现,肠道菌群存在会阻碍p53突变的抑癌作用,而抗生素处理(消除肠道菌群)可使其恢复。

图片来源:Nature
 
5. 肠道菌群代谢的没食子酸会诱导p53突变时WNT驱动的发育异常和肿瘤发生
肠道菌群的作用常通过代谢产物来实现,作者也发现p53突变并未显著影响肠道微生物组成,所以肠道近端和远端代谢物的差异可能是造成p53突变的不同作用的原因。于是作者进行代谢物筛选,最终确定没食子酸会诱导p53突变时WNT驱动的肿瘤发生。

图片来源:Nature
 
6. 实验思路

图片来源:青云白雾
 
7. 总结
作者本来只是想研究p53突变对肠道肿瘤发生的影响,就创新点而言,正常可能很难登上CNS级别的刊物,但却意外发现p53突变在肠道不同位置对癌症发生的矛盾效应,这便具有更重大的意义。提示我们在平时的科学研究中要对不合常理的现象抱有足够的好奇心,就像弗莱明发现青霉素一样,不合常理的现象往往更具有吸引力。作者后续揭示p53突变在近端肠道组织中抑癌的机制,并发现p53突变的不同效应是由于肠道微生物介导的,而具体的途径是通过肠道代谢的没食子酸。
 
8. 意义
该研究的发现揭示了癌症突变在不同微环境下的可塑性,也再次提示肠道菌群与癌症突变基因的相互作用。在未来精准医疗的大趋势下,考虑肿瘤微环境和肿瘤突变的可塑性对于肿瘤的研究和治疗显得尤为重要。
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