乙型肝炎病毒——治疗进展及治愈挑战

慢性乙型肝炎(CHB)相关疾病发病率和死亡率高,影响人数超过2.4亿,仍然是一个全球性的重大健康问题。乙型肝炎病毒(HBV)完整的生命周期包括吸附、进入、脱壳、入核、共价闭合环状DNA(cccDNA)形成及转录、翻译、衣壳组装、病毒包装和分泌等过程。下图展示了HBV感染激活固有免疫和适应性免疫反应中的免疫细胞发挥的作用及其抗病毒机制。

由于cccDNA(肝细胞核感染过程中形成的HBV转录模板)的持续存在,目前的抗病毒治疗措施均不能有效治愈乙肝。科学界将功能性治愈定义为相当于急性HBV感染后病毒清除的状态,表现为乙肝表面抗原(HBsAg)清除(无论是否出现乙肝表面抗体血清学转换)、血清中HBV DNA检测不到以及cccDNA持续的转录失活状态。功能性治愈使得停止抗病毒治疗成为可能。完全治愈与功能治愈具有相同的特征,但完全治愈要求cccDNA的彻底消除,很显然这一目标可能是难以实现的。

直接作用的抗病毒药物和宿主靶向药物的作用模式在既往文献已有描述。简单来讲,批准用于治疗CHB的抗病毒药物包括聚乙二醇干扰素-α和核苷酸类似物。肝细胞进入抑制剂–Myrcludex B和HBV衣壳抑制剂(如Morphothiadin,JNJ 56136379,ABI-H0731)仍处于临床II期阶段;干扰并破坏病毒RNA的小干扰RNA(VIR-2218)、通过结合病毒mRNA阻止其翻译为病毒蛋白的反义分子(IONIS HBVRx)、HBsAg分泌抑制剂(REP 2139和REP 2165)、HBsAg单克隆抗体(GC1102)和RIG-1/NOD-2激动剂也尚处于临床II期。免疫调节剂如Toll样受体激动剂、程序性死亡抑制剂-1和用于增强先天性和适应性免疫应答以控制HBV感染的治疗性疫苗等,还处于临床I期。除此之外,目前还有多项临床试验正在评估各种药物联合治疗或序贯治疗方案的疗效。

HBV生命周期及及各个药物作用机制或靶点

文献来源:

Mouzannar K, Liang TJ. Hepatitis B virus – recent therapeutic advances and challenges to cure. J Hepatol. 2020;S0168-8278(20)30227-0. doi:10.1016/j.jhep.2020.04.015

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