申勇团队提出“GABA能系统功能异常导致阿尔茨海默病发病”的新假说

阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease, AD)是老龄人群中致死率最高的神经退行性疾病,该病多发于65岁以上的老年人群,发病率呈现出与患者年龄的正相关趋势。有数据显示,在85岁以上的老年人群中,AD发病率高达1/3。AD最受人关注的病理假说为Aβ淀粉样假说及tau蛋白假说。但是迄今为止,AD的药物研发一直是风险与挑战并存。近几年,囊括了辉瑞、罗氏、礼来、默沙东等药物研发巨头在III期临床试验中接连失败。据统计,1998-2017年间,全球范围内进行的AD相关临床试验,150个AD药物中仅有5个成功上市,包括中国自主研发的原创药物“九期一”。但是,除了“九期一”还缺少大规模临床数据,其余4种药物并不能改变疾病进程,只能缓减部分症状。可以说,目前尚无可以同时达到“认知,功能和整体”临床终点的AD药物产生。造成之一现状的主要原因是AD的复杂性,AD无论在认知功能,行为学表现,及病理生理均表现出复杂的多样性及异质性。而随着世界老龄化的到来,AD领域中新的病理路径的发现显得极为重要,这也是AD药物开发中突破口的希望所在。因此,越来越多的研究者开始积极探索AD新的致病机制。

近日,中国科学技术大学生命医学部申勇教授(第一作者为毕丹蕾副研究员)Alzheimer’s & Dementia 杂志上发表文章GABAergic dysfunction in excitatory and inhibitory (E/I) imbalance drives the pathogenesis of Alzheimer’s disease提出了“GABA能系统功能异常导致阿尔茨海默病发病新假说”

 

该文章在前人工作基础上,提出了AD大脑中,GABA能系统功能异常打破了脑内的兴奋-抑制平衡,进而造成神经元退行性病变的新假说。AD大脑中,神经元过度兴奋的现象普遍存在。由此导致的兴奋-抑制失衡及神经元兴奋性毒性一直被认为是导致神经元退行性病变及AD患者认知障的重要原因。传统观点一般认为兴奋性的谷氨酸能系统过度活跃打破了AD脑内的兴奋-抑制平衡。然而,目前以谷氨酸能系统为药物靶点开发的AD临床药物疗效非常有限。这说明AD大脑中兴奋-抑制失衡可能是由其他机制造成的。这为神经退行性疾病,尤其是AD的病理研究阐明一条新的研究思路,有望为AD药物的开发提供了崭新的线索。

GABA能系统,兴奋-抑制平衡的另一个重要调控因素,是制约和防止神经元过度兴奋的关键机制。越来越多的研究表明,在AD发病早期,GABA能系统就出现功能异常。文章系统解析了AD的多种致病因子或风险因子是通过何种机制导致GABA能系统功能异常的。如图1所示, Aβ、β-分泌酶(BACE1)、载脂蛋白APOE ε4、TREM2突变以及过度激活的胶质细胞等因素均可造成GABA能系统功能异常(图1)。因此,GABA能系统功能的异常可能是AD多种异常信号通路的共同靶点。GABA能功能异常导致神经元兴奋-抑制失衡,又会促进Aβ以及tau的病理的扩散,进一步加重AD患者的认知障碍。此外,多个动物实验也证明利用药物或干细胞疗法恢复GABA能系统功能可以改善兴奋-抑制失衡及小鼠学习记忆受损的现象。因此,本文提出了GABA能系统功能异常导致AD发病的新假说,详细阐述了GABA能系统功能在AD发病中的关键作用,也为GABA能系统作为AD治疗靶点提供了理论基础。这一新的假说为AD药物的开发提供了崭新的思路,也可能是AD新药研发的新方向。
 
图1:AD大脑中导致GABA能系统功能异常的机制。
 
此外,研究者还指出,GABA能系统本身作为中枢神经系统中一个重要且极为复杂的神经递质系统,它在AD患者大脑中早期的时空变化还有待系统性研究。此外,GABA能系统作为AD治疗靶点的临床可行性也还需要进一步的研究来验证。
 
原文链接:https://doi.org/10.1002/alz.12088
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