基于生物统计学识别早期NSCLC中表观遗传-吸烟交互作用

今年小编解读一篇2020年8月发表在Molecular Oncology上的文章,影响因子6.574,文章基于生物统计学进行数据挖掘。本文通过生物统计学知识,识别了一个位点(cg05293407 TRIM27),将其确定为LUSC预后的潜在生物标志物,并进一步识别了其甲基化-吸烟可能存在交互作用,进一步解释了cg05293407 TRIM27在整个组织学中的异质作用。作者的发现可能为NSCLC患者提供了潜在的治疗靶点。

标题:Epigenetic‐smoking interaction reveals histologically heterogeneous effects of TRIM27 DNA methylation on overall survival among early stage NSCLC patients

表观遗传-吸烟交互作用揭示了TRIM27 DNA甲基化对早期NSCLC患者总体生存的组织学异质性影响

摘要

TRIM27在包括非小细胞肺癌(NSCLC)在内的肺癌中高表达。本文作者分析了来自613个早期NSCLC患者的DNA甲基化,并评估了TRIM27的CpG甲基化与总体生存之间的关联。在来自The Cancer Genome Atlas的617个样本中证实了重要的CpG探针。CpG探针cg05293407 TRIM27 的甲基化与LUSC患者的总生存率显著相关,而在LUAD患者中不显著。与LUAD相比,LUSC的发生与较高的吸烟强度有关,因此作者研究了吸烟强度是否会影响NSCLC中cg05293407 TRIM27甲基化的预后效果。LUSC患者的平均吸烟年包数较高,并且当前吸烟者的比例高于LUAD患者。cg05293407 TRIM27仅在中高包数的NSCLC患者中与总体生存率显著相关。作者得出结论,cg05293407 TRIM27甲基化是LUSC预后的潜在预测指标,吸烟强度可能会影响其在各种类型的NSCLC中的预后价值。

本文流程图如下图所示:

流程图清晰的展示了本文的研究内容。

 

结果简述

下表详细列出了具有DNA甲基化和基因表达数据的患者的人口统计学和临床信息:

TRIM27中有96个CpG探针。在LUAD患者中,根据FDR-q≤0.05的标准,未在发现集中发现显著的CpG探针。在发现集和验证集中,一个探针cg05293407 TRIM27与LUSC存活率显著相关,并且在组合数据中显示出稳健的关联性。为了进一步证实cg05293407 TRIM27对总体生存的影响,将患者基于甲基化水平的中值分为两组(高vs低)。Kaplan-Meier生存曲线显示发现集,验证集和组合数据中两组之间存在显著差异。如下图所示:

但是,cg05293407 TRIM27对LUAD存活的影响并不显著(如下图A所示),表明cg05293407 TRIM27在整个NSCLC组织学中具有显著的异质性。同样,基于甲基化水平的三分位数,高,中和低甲基化水平患者的生存曲线模式在LUAD和LUSC患者之间也不同。生存曲线仅在LUSC患者中明显分开,如下图B、C所示。

但是,通过Wilcoxson秩和检验(下图B所示),LUAD和LUSC患者中cg05293407 TRIM27甲基化的分布相似(下图A所示)且相当。由于LUAD在非吸烟者和长期吸烟者中更为普遍,而大多数当前吸烟者的肺癌患者都患有LUSC。因此,作者假设可能存在甲基化-吸烟交互作用,这解释了cg05293407 TRIM27对整个组织学中NSCLC存活的异质影响。与LUAD患者相比,LUSC患者的平均吸烟年数更高(下图C和D所示),并且当前吸烟者的比例更高。

作者在所有NSCLC患者中发现cg05293407 TRIM27与吸烟一年包数有显著的关联。随着一年吸烟包数的增加,风险增加。cg05293407 TRIM27的高甲基化对NSCLC存活率的影响见下图。因此,每年吸烟包数是cg05293407 TRIM27与NSCLC生存之间关联的调节因子。

作者还评估了cg05293407 TRIM27甲基化水平和吸烟一年包数对NSCLC生存的联合作用(如下表所示)。根据cg05293407 TRIM27甲基化水平的三分位数将患者分为三组(高,中和低),还根据一年包数的临界值将患者分为三组(高,中和低)。发现cg05293407 TRIM27是重要的危险因素。因此,将39定义为中低水平的临界值。此外,对于一年吸烟> 39包的LUAD患者,吸烟的包数中位数(54)用于区分中含量和高含量。

在合并的数据集中,高包数的主要影响是HR = 1.12,而cg05293407 TRIM27高甲基化的主要影响是HR = 1.10。但是,联合效应为HR = 2.00,大于两个单独风险效应的乘积(1.2320 = 1.12×1.10),表明cg05293407 TRIM27的高甲基化与吸烟的包数之间具有协同交互作用。

作者在低,中和高吸烟包数水平的患者中评估了cg05293407 TRIM27对NSCLC生存的影响。cg05293407 TRIM27的效果因吸烟年限不同的患者而异。对于吸烟包数高的LUAD患者,cg05293407 TRIM27的高甲基化生存率显著降低,如下图所示:

在LUSC和整体NSCLC患者中,作者在中和高吸烟包数水平的患者中观察到了相似的显著结果,如下图所示:

作者的结果表明cg05293407 TRIM27实际上影响了NSCLC的生存。由于从未吸烟者的大量零值可能导致一年吸烟包数呈双峰分布,因此作者还通过测试非吸烟者中甲基化-吸烟交互作用来进行敏感性分析,并且仍然观察到显著的交互作用。此外,由于cg05293407 TRIM27映射到TRIM27,因此在TCGA群体中评估了TRIM27表达与cg05293407 TRIM27甲基化之间的关联。发现在NSCLC患者中存在显著相关性,暗示cg05293407 TRIM27的甲基化上调了TRIM27的表达。如下图所示:

作者在讨论中进一步阐明了cg05293407 TRIM27的高甲基化可能促进TRIM27表达,进一步导致STAT3激活和不良预后的原理,如下图所示。

作者的研究将cg05293407 TRIM27确定为LUSC预后的潜在生物标志物,并提出了一个案例,即甲基化-吸烟交互作用可能解释了cg05293407 TRIM27在整个组织学中的异质作用。作者的发现可能为NSCLC患者提供了潜在的治疗靶点。

参考文献:Xinyu Ji, Lijuan Lin, Sipeng Shen , Xuesi Dong ,Chao Chen, Yi Li,et al. Epigenetic‐smoking interaction reveals histologically heterogeneous effects of TRIM27 DNA methylation on overall survival among early stage NSCLC patients. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12785

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