黄骎骎等首次在新生儿免疫细胞中识别响应response eQTLs

人类复杂性状和疾病很多都是多基因控制的。全基因组关联分析(GWAS)已经发现很多和疾病关联的遗传多态性(大多数以SNP的形式呈现)。这些和疾病相关的遗传多样性很可能是通过调节基因表达来影响疾病表型。研究expression quantitative trait loci eQTLs能帮助我们理解基因表达和调节的遗传基础,还可能解释不在编码蛋白区域的GWAS SNPs。Response eQTLs (reQTLs)只存在于某个刺激条件下(e.g. 激活的免疫细胞)特有的eQTLs,或者在不同的环境刺激下对特定基因表达的调控存在差异【1, 2】。迄今为止大多数发现的reQTLs都在成年人的免疫细胞里。而免疫和呼吸道疾病往往都是从幼年开始发展的,早期的环境因素也有重要的作用【3, 4】。鉴于新生儿免疫系统和成人的巨大差异,研究新生儿的reQTLs会帮助我们更好地理解新生儿基因表达调控、及其和环境的相互作用。

近日,Nature Communications报道了来自墨尔本大学(the University of Melbourne),Baker Heart and diabetes institute,剑桥大学(University of Cambridge)和桑格研究所(Sanger Institute)的研究(Mike Inouye组,一作黄骎骎Neonatal genetics of gene expression reveal potential origins of autoimmune and allergic disease risk。研究首次报道了在超过一百个新生儿的CD4+ T 细胞和myeloid cells(主要是单核细胞monocytes和巨噬细胞macrophages)的reQTL分析,识别了上千个由cis-eQTLs调控的基因,发现了很多在成人中检测不到、在新生儿免疫系统中的特异信号。

在该研究中,作者收集了新生儿脐带血的外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells ,PBMCs),用lipopolysaccharide (LPS;一种能激活先天免疫系统的脂多糖)或phytohemagglutinin(PHA;一种泛T细胞激活剂)分别刺激PBMCs 24小时,并提纯CD4+ T细胞和myeloid细胞组织。作者发现距离被调节基因上下游1Mb内的cis-eQTLs很多都具有免疫细胞特异性并响应刺激。在myeloid cells和T 细胞中有cis-eQTL的基因中,分别有31%和52%被识别为reQTLs。作者也检测了距离受基因远距离调控的trans-eQTLs,其中一些遗传位点同时扮演cis-trans-eQTL的角色。Mediation analysis显示证据表明其中一些trans-eQTL的远距离基因表达调节是通过其附近的基因调控介导的。
 
作者进一步用公开发表的GWAS数据,结合文章的发现去解释免疫疾病机理。Colocalisation分析揭示了很多reQTL和疾病相关位点之间拥有共同的causal variants。例如引起过敏性疾病(allergic disease/allergic sensitisation)和哮喘(asthma)的SNPs同时也是在PHA激活的T细胞中特有的reQTL。Mendelian randomisation研究提供了特定基因水平变化(e.g. BTN3A2潜在影响疾病发展的证据。
这项工作首次在新生儿免疫细胞中对基因表达调控进行研究,展现了先天和适应免疫中基因表达调控的遗传基础,扩展了我们对婴幼儿的免疫系统及基因多态性与环境的相互作用的认知,也展现了其在免疫相关疾病发展中作用的冰山一角。转录组数据已经在ArrayExpress平台上公开,这也会成为未来其他研究的一个很好的资源。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-17477-x

1. Fairfax, B.P. et al. Innate immune activity conditions the effect of regulatory variants upon monocyte gene expression. Science 343, 1246949 (2014).

2. Alasoo, K. et al. Shared genetic effects on chromatin and gene expression indicate a role for enhancer priming in immune response. Nat Genet 50, 424-431 (2018).
3. Carraro, S., Scheltema, N., Bont, L. & Baraldi, E. Early-life origins of chronic respiratory diseases: understanding and promoting healthy ageing. Eur Respir J 44, 1682-96 (2014).
4. Gensollen, T., Iyer, S.S., Kasper, D.L. & Blumberg, R.S. How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science 352, 539-44 (2016).
5. Huang, Q.Q. et al. Neonatal genetics of gene expression reveal potential origins of autoimmune and allergic disease risk. Nat Commun 11, 3761 (2020).
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