文献解读:泛癌单基因突变与免疫治疗

今天小编和大家文献解读的是今年5月中旬发表在Molecular Oncology(IF: 6.574)上的一篇关于泛癌中特定单基因(PRKDC)突变与免疫检查点抑制剂(ICI)响应之间关联研究的文章。在多种癌型基础上,从单个基因突变入手,分别对PRKDC突变频率与TMB,免疫细胞浸润程度以及相关特征基因表达之间关联进行研究,并通过四套独立ICI治疗数据集验证PRKDC突变有利于ICI治疗响应这一猜测,思路比较严谨,论证也比较充分。

实体瘤中PRKDC突变与免疫检查点抑制剂响应的关联研究
 
1.数据
(1) TCGA和Geneplus(一个中国泛癌人群数据集)中实体肿瘤的突变数据。
(2)TCGA中10种实体肿瘤的全外显子测序和mRNA表达数据。
(3)TCGA中胃、结直肠和子宫内膜肿瘤中微卫星稳定性信息,包括微卫星稳定(MSS)和微卫星不稳定(MSI)亚型。
(4)四套包含PRKDC突变与ICI治疗响应状态和生存时间的患者数据。
 
2. TCGA和Geneplus中PRKDC突变图谱
TCGA和Geneplus中PRKDC突变频率如图1A所示,突变位点分布如图1B所示。

图1. PRKDC突变图谱
 
3.在多种癌型中,PRKDC突变与肿瘤突变负荷(TMB)增加有关
为验证PRKDC突变与TMB的相关性,研究者对PRKDC突变和PRKDC野生型患者的TMB进行比较。在TCGA数据集中PRKDC突变频率最高的10种癌症中,具有PRKDC突变样本的TMB显著高于无PRKDC突变的样本(图2A)。另外,PRKDC突变组与错配修复(MMR)基因、POLE/D1、BRCA1/2突变组之间的TMB无显著差异,上述各组的TMB均高于非突变组(上述基因均未突变的患者,图2B)。并且,PRKDC突变患者更倾向于为高突变负荷患者(TMB-H,图2C)。在Geneplus中也可以观察到相似结果。

图2. PRKDC突变与TMB
 
4.PRKDC突变与CTL、NK细胞浸润和肿瘤微环境炎症特征基因的相关性研究
为进一步探究PRKDC突变对表型和免疫状态的影响,研究者们基于TCGA中的十种癌症数据集,对PRKDC突变组和PRKDC野生型患者的Hallmark基因集进行GSEA富集分析,富集结果如图3A所示,其中已有研究证实与免疫浸润,肿瘤微环境和免疫治疗效果密切相关的IFN-γ通路信号在PRKDC突变组中上调, TGF-β通路信号在PRKDC突变组中下调。
以往的研究表明,免疫细胞的存在,特别是肿瘤特异性T细胞和NK细胞浸润,与免疫检查点抑制剂(ICI)显著相关。在PRKDC突变样本中CD8 T细胞,趋化因子,免疫检查点,细胞毒性T细胞,和NK细胞中有多个相关免疫基因表达高于未突变组(图3B-C)。

图3. PRKDC突变状态与免疫细胞浸润
 
5. PRKDC突变与ICI响应
与之前研究一致,在包含突变信息的两套独立ICI治疗数据集中,PRKDC突变患者突变负荷更高(图4A-C),并且ICI治疗响应比例也高于野生型患者(图4D)。另外,在四套独立ICI治疗数据集中,PRKDC突变患者有更长的总生存时间或无进展生存时间(图4E-H),对ICI治疗响应程度更高。

图4. PRKDC突变与ICI响应
 
总结:
今天的文章是不是依旧很简单呢,从单个基因突变入手,研究多种癌型中PRKDC突变与免疫检查点抑制剂响应之间的关联。对免疫和ICI治疗感兴趣的小伙伴不妨关注下文章中的四套独立ICI治疗数据集,说不定就可以为你的工作锦上添花呢!
今天的分享到这里就结束啦,我们下次再见吧!
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