DNA甲基化评估细胞浸润

肿瘤微环境在肿瘤进化和免疫治疗中起着关键作用。今天我们将以DNA甲基化数据作为切入点,通过CIBERSORT的去卷积方法来评估细胞浸润,将肿瘤样本分为免疫hot和免疫cold的亚组,并联合基因组和转录组数据进行验证和挖掘。

背景介绍
肿瘤细胞的成纤维细胞以及免疫细胞浸润是免疫治疗的关键因素,那么如何评估实体瘤的细胞浸润情况?目前已经有很多针对转录组数据开发的方法了,如CIBERSORT, ssGSEA, Timer, xCell, ESTIMATE, MCP-Counter等。但研究表观组的小伙伴们也不要慌,今天小编就为大家介绍一款基于DNA甲基化数据,利用CIBERSORT的去卷积方法(MethylCIBERSORT),进而评估细胞的浸润情况。

数据介绍
  • TCGA中464例头颈鳞癌的DNA甲基化数据,以及匹配的转录组数据和基因组数据。
  • TCGA中21个癌种的DNA甲基化数据。
结果解析
01
MethylCIBERSORT方法介绍和验证
在公共数据库和文献中收集了成纤维细胞以及7种免疫细胞的甲基化谱,并进行统一的标准化,确定出每个细胞的甲基化Signature。
利用CIBERSORT的去卷积方法(MethylCIBERSORT),预测TCGA中464例头颈鳞癌的肿瘤细胞纯度和细胞浸润。
将MehylCIBERSORT预测的肿瘤细胞纯度与LUMP,ESTIMATE的预测结果比较,发现MethylCIBERSORT的结果与ABOSOLUTE结果最相似,最能反映肿瘤细胞的纯度。
02
MethylCIBERSORT预测头颈鳞癌HPV+vs HPV-的细胞浸润
以往的研究报道,头颈鳞癌HPV阳性的患者有着较好的预后。作者利用MethylCIBERSORT预测HPV+的细胞浸润,发现这组患者均浸润了更多的细胞,尤其是B细胞(CD19+)以及细胞毒性T淋巴细胞(CD8+)【图f】。
而头颈鳞癌HPV阴性的患者一般被认为是一种异质性很强的亚组,预后较差。作者在这里发现,HPV-组浸润的细胞相对较少,且细胞之间彼此关联较大【图g】,而且毒性T淋巴细胞与成纤维细胞的浸润呈现负向相关关系。

 
03
基于MethylCIBERSORT结果,将患者分为免疫Hot和Cold组
基于MethylCIBERSORT的预测结果,采用无监督聚类方法,将头颈鳞癌患者分为免疫Hot组和免疫Cold组。一些具有抗肿瘤作用的免疫细胞均在免疫Hot组浸润(如CD8+T细胞,CD4+T细胞,CD19+B细胞以及NK细胞)【图a】。
各个细胞的浸润组分与溶细胞活性(Cytolytic activity)相关,尤其是CD8+T细胞与溶细胞活性最相关,说明这些细胞的浸润可以反映抗肿瘤的免疫作用【图b】。
免疫Hot组有更高的溶细胞活性【图c】,且CD8+T细胞与Treg的比值也增加【图d】。

 

04
头颈鳞癌的免疫分组与基因组关联
下载TCGA中头颈鳞癌匹配的基因组突变数据,利用负二项回归的方法寻找不同的免疫分组下的驱动突变。
CASP8,PIK3CA,CREBBP,EP300, HLA-A突变主要出现在免疫Hot组,而TP53,KDM6A的突变主要富集在免疫Cold组。

 

05
MethlCIBERSORT预测泛癌种的免疫分组
基于头颈鳞癌的细胞丰度结果,使用弹性网络构建一个分类器,并采用五倍交叉验证方法进行验证,可以得到高精度的分类结果。
下载TCGA的21个癌种甲基化数据,利用MethylCIBERSORT预测泛癌种的免疫浸润情况【图a】。
同样发现在免疫Hot组中富集了CD8+T细胞,Treg细胞以及B淋巴细胞,而在免疫Cold组中富集了CD4细胞、NK细胞、嗜酸粒细胞以及成纤维细胞【图b】。

 

小编总结
作者提出了一种MethylCIBERSORT方法,可以针对DNA甲基化数据预测细胞的浸润,为甲基化联合免疫的分析提供了新的思路和方法。
Reference:
Chakravarthy, Ankur, et al. “Pan-cancer deconvolution of tumour composition using DNA methylation.” Nature communications 9.1 (2018): 1-13.
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