解析非小细胞肺癌的免疫组库

NSCLC (非小细胞肺癌)患者的肿瘤突变负荷相对较高,意味着可能产生更多的新抗原,从而激活机体的免疫系统,产生抗肿瘤的T细胞应答。了解NSCLC患者T细胞特征并与临床结局关联,可以帮助提高免疫治疗的疗效。

背景介绍
T细胞受体中有一段高度可变区域,即CDR3区域,机体内所有的T细胞受体构成了T细胞受体库(T cell repertoire,TCR),我们称其为免疫组库。基于对CDR3区域的靶向测序,可以识别T细胞的克隆以及它们的频率,借此来判断是否存在抗原反应。

我们今天来介绍一篇2020年发表于NC的文章,全面分析了非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫组库。

数据介绍
肺癌患者:236个初治NSCLC患者,每例患者都采集其癌组织样本、癌旁样本、外周血白细胞(PBMC);
慢性阻塞性肺疾病患者:11例无肺癌的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者;
健康对照样本:24例健康人的肺组织。

采用方法:TCR+WES+免疫组化+转录组

 

结果解析
1.TCR指标与免疫组化、转录组结果比较

T细胞的Clonality与CD3(T cell),CD8(Cytotoxic T cell),GzmB表达、 INF-r表达正相关,与CD4(Helper T cell)负相关,说明T细胞的clonality可以反映毒性T细胞的活性。

2. 基因组与T细胞活性的关联

NSCLC中,肿瘤中突变负荷越高,T细胞的clonality也增高,说明了体细胞突变可以增强肿瘤的免疫原性。

EGFR突变是NSCLC已知的药物靶点,作者发现EGFR+患者的TMB较低,clonality也很低,相反,EGFR-患者clonality比较高,说明EGFR-更能引起T细胞扩增。

3.TCR与临床病理学之间的联系
a-b图: 肺腺癌T细胞密度和丰富度高于肺鳞癌。
c-d图:T细胞density和richness均与肿瘤大小呈负相关。
e图:吸烟患者的clonality更高。
f图:T细胞的richness越低,复发率越高。

4.TCR在PBMC,癌症,癌旁间的比较
a图:癌症的T density高于癌旁。
b图:PBMC的richness最高,癌症的richness高于癌旁。
c图:癌症的clonality低于癌旁,说明癌旁的抗原反应比癌症更集中。
d图:癌旁 vs COPD vs 健康肺:癌旁和COPD的T cell density都高于健康肺,说明有炎症的存在。
e-f图:在癌旁中,吸烟者和非吸烟者肺的richness最低,而克隆性最高。 癌旁的clonality比COPD和健康肺更高,暗示了其有更多活性T细胞应答,可能与肺癌患者的抗肿瘤监测和/或肿瘤免疫微环境中的促进因子有关。

5.PBMC,癌症,癌旁的TCR overlap
a-c图:PBMC与肺癌组织、与癌旁组织所share的克隆较少,癌组织和癌旁组织的overlap显著更高。

Share的T细胞可能是针对癌症癌旁share的突变或病毒。

a图:只有0.7%(0%至4.5%)的非同义突变在肿瘤和未受累的癌旁组织之间同时存在。

b-c图:尽管在癌旁和癌灶中,病毒TCR比非病毒TCR更多(GLIPH方法),但在Shared组中,病毒TCR比非病毒TCR多得多。说明share的T细胞可能靶向癌症癌旁shared的突变或病毒。

6.TCR与预后
a图:PBMC T cell density越高,有更好的OS
b-c图:癌旁的T cell density和clonality越高,有更好的OS

小编总结
  • 作者检测了NSCLC的癌组织、癌旁组织、外周血的TCR,并将TCR结果与临床病理学特征、基因组、免疫过程以及临床结局相关联。
  • 基于免疫组库结果,癌症组织可以反映局部的抗肿瘤T细胞应答;癌旁可以反映肿瘤微环境的T细胞应答;PBMC可以反映宿主的免疫状态;
  • 那些未受累的癌旁组织中也有相当程度的T细胞浸润,癌旁T细胞的clonality甚至高于癌组织,这是先前我们并不知道的。作者进一步通过生物信息学的方法证明了癌旁T细胞的扩增主要针对于背景突变或病毒感染。
  • 癌旁的clonality比COPD和健康肺更高,推测之所以在癌旁中有更多活性T细胞应答,可能与肺癌患者的抗肿瘤监测以及肿瘤免疫微环境中的促进因子有关。
  • 当宿主具备更高的T细胞density,说明宿主具备更强的T细胞应答能力,这些患者的整体生存较好。而若患者癌旁的clonality较高,说明癌旁的T细胞应答活性较高,这样的患者整体生存较差,推测是由于T细胞针对病毒感染或背景突变的反应可能会阻碍免疫系统有效抗击肿瘤。

 

Ref:  Reuben, Alexandre, et al. “Comprehensive Tcell repertoire characterization of non-small cell lung cancer.” NatureCommunications 11.1 (2020): 1-13.

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