从表达谱数据看早期肺鳞癌的进化和免疫

了解癌症早期病变的分子机制和微环境,可以在疾病发生前或发生的临界点进行干预,力求将癌症扼杀在摇篮中。法国巴黎大学团队近来在Nature上发表的一篇论文,就基于表达谱数据对肺鳞癌做了这样的研究。

 

 

思路导图:

数据来源:

样本介绍:入组了77个患者共包含122个肺鳞癌组织样本,按照形态学将其分为9个时期(0-8期)。基于9个分期,按照恶性程度进一步简化为四个阶段:正常组织(0~3期);低级别病变(3~5期);高级别病变(6~71期);原位癌(8期);

数据介绍:表达谱基因芯片

一.描绘早期鳞癌在表达和免疫上的进化轨迹。

1.基于基因表达谱,利用线性混合效应模型,确定了4734个与9个组织发育阶段相关的基因(Figure a)。

2.通过加权的基因共表达网络分析,得到了7个基因表达模块,结合每种模块的基因在不同的组织发育阶段的表达情况,可将其归结为7种进化模式,代表着7种进化轨迹(Figureb):

1)表达上调的基因(Ascending):与细胞增殖相关。

2)在高级别病变时表达上调(Ascending from high grade):与免疫功能相关。

3)在鳞癌阶段表达上调(SCC increase):与上皮间充质转化相关。

4)表达下调的基因(Descending):与DNA损伤相关。

5)在高级别病变时表达下调(Descending from high grade)。

6)双相模式1(Biphasic 1):与代谢调节相关。

7)双相模式2(Biphasic 2):与代谢调节相关。

3.分析不同进化轨迹下的免疫应答情况,计算每种进化轨迹下免疫相关基因所占比例(Figure c)。在“Ascending from high grade”这一轨迹中有相当多的免疫基因参与。

4.分析在不同进化轨迹下免疫细胞的富集情况(Figure d)。在“Ascending”轨迹时,很多活性中性粒免疫细胞参与其中,说明在正常细胞向癌细胞转变的最早期,就已经被免疫系统察觉到了。在“Ascending from high grade”阶段时,即肿瘤侵袭前,也发现了活性T细胞的富集。

 

二.描绘早期鳞癌不同发育阶段的免疫细胞丰度变化

1.基于表达数据,利用去卷积方法计算不同进化阶段的免疫细胞富集情况(Figure a)。

2.随着不同的进化时期,发现在高级别病变时,来源于骨髓的免疫细胞(中性粒细胞和吞噬细胞)增加,而且固有免疫细胞和适应性免疫细胞出现免疫共调控的现象(Figure b)。

3.从正常组织到癌症进化阶段,发生了免疫状态转换事件。在进化的早期肥大细胞主要呈静息态,而随着癌程度的增加,肥大细胞转化为激活的状态。随着进化的进行,Naïve 的B细胞随着记忆B细胞的增加而减少. Naïve的CD4细胞在Stage4(即中度增生)时出现了聚集,随后其丰度急剧下降,而活化的CD4记忆T细胞在随后的几个阶段同时增多(Figure c)。

三.分子层面解析癌变过程中的免疫反应

为了从分子层面解析癌变过程中的免疫反应,作者将低级别病变、高级别病变以及鳞癌阶段的基因表达与正常组织进行比较,寻找差异表达的免疫相关基因。

1.在低级别病变时,一些免疫基因下调,导致免疫系统功能减弱 (Figure a)。。

2.在高级别病变以及后续阶段,一些免疫抑制性分子和刺激性分子的表达显著增高(Figure b)。

3.与正常组织相比,许多免疫调节分子在高级病变阶段出现改变(Figure c),说明了在未浸润成恶性肿瘤之前,已经出现了免疫逃逸事件。

文献来源:

Mascaux C, Angelova M, Vasaturo A, et al.Immune evasion before tumour invasion in early lung squamous carcinogenesis[J].Nature, 2019: 1.

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