国自然热点的碰撞——神经系统与精神疾病

新一年的国自然基金申请马上又要开始了,小伙伴们是不是又双叒开始摩拳擦掌了呢?不管是主动申请还是有指标压力,相信前几期“国自然专题”也能给你许多新思路;有些小伙伴又说了:“我们研究的课题,可不光是一个热点,我们想结合更多热点,更有把握的申请基金。”当然,除了专题性热点之外,我们更希望大家能拓宽思路,带着创新意识在“国自然”的道路上越走越远。那么,到底国自然届的热点之间有怎样微妙的联系呢?它们的结合又能擦出怎样的火花?小编将和你一起踏上这奇妙的征程!纵观2019年国自然评审结果,医学科学部共有10138个项目获得共44.1亿元资助,其中获批最多的五个学科分别是肿瘤学、神经系统和精神疾病、中医学、循环系统和中药学。根据历年报道数量变化、相关国自然中标数目变化,小编也为大家整理了以下“最吃香”的热点(排名不分先后)希望大家在热点选择和结合上,能有自己的独到之处。今天,咱们就“神经系统和精神疾病”这个广度极深的热点重点来聊一聊。

 2019国自然医学领域各学科资助金额(万元)TOP20

什么是神经系统与精神疾病?

神经系统精神疾病(Neuropsychiatric disorder)是感觉认识、思维、情感等精神状态以及性格、行为、心理功能发生异常和紊乱等脑功能发生障碍所引起的疾病,主要症状有: 意识障碍、运动障碍、语言和言语障碍、认知功能障碍以及情感障碍等。根据美国《精神疾病诊断与统计手册》第四版, 美国精神医学学会对现有精神疾病进行分类, 其包括四百种疾病, 全球患病人数较多的有抑郁症、双相情感障碍、痴呆症、发育迟缓、精神分裂症等。2015年刊于《柳叶刀》的一篇报道指出, 中国有1.73亿成年人患有精神疾病, 其中4300万被登记为严重心理健康问题。基于现有的我国人口总数, 大约平均每8个人就有1人有精神疾病的问题。现行列为严重精神障碍进行在册管理的有: 精神分裂症、偏执性精神病、分裂情感性障碍、双相情感障碍、癫痫所致精神障碍和精神发育迟滞伴发精神障碍等6种疾病。神经系统精神疾病的发病率逐年增长, 对全球造成的经济损失也逐年上升。这不但增加了患者家庭的经济压力, 也增加了国家的医疗财政支出。

精神类疾病最大的危害的是对正常社会功能的侵蚀, 这一表现在引入伤残调整生命年(disability adjusted of life, DALY)比较后尤为明显。伤残调整生命年是疾病死亡损失的健康生命年(years of life lost, YLLs, 即早亡所致生命年损失)和疾病伤残损失的健康生命年(years lost due to disability, YLDs)相结合的指标, 是生命数量和生活质量以时间为单位的综合性指标。大部分精神类疾病发病年龄早, 故产生的总损失年数较高。根据2013年, 全球的神经精神疾病的伤残调整生命年(DALYs)是1.731亿年, 占总疾病负担的7.1%,据国家卫生健康委员会调查, 精神疾患在我国疾病总负担排名中居首位, 已超过心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。各类精神问题约占疾病(全部疾病和外伤所致残疾及劳动力丧失)总负担的1/5, 预计到2020年, 这一比率将升至1/4。并且, 科学家Vigo等的研究显示, 全球精神疾病负担很可能被低估超过1/3, 表明精神疾病的影响远比目前的统计预计值更严重。由神经系统精神疾病造成的经济损失相当于癌症医疗的成本。

近几十年来, 疾病研究取得了巨大进展, 但我们对许多常见神经系统精神疾病的发生发展机制的了解依然匮乏, 与之相应的预防、诊断和治疗都不完善。与其他医疗领域相比, 这一领域的研究难点主要有以下几个方面:

首先, 神经系统精神疾病主要与人体大脑的功能障碍相关, 而对于大脑机理的研究相比于其他器官要困难。其次, 我们对精神疾病遗传基础的认知有限, 这就增加了疾病研究的复杂性。针对双胞胎的研究表明, 神经系统精神病患者的发病与基因变异有关。例如, 躁郁症(bipolar disorder, BPD)和精神分裂症(schizophrenia, SCZ)的遗传因素风险在80%~90%之间。此外, 全基因组关联研究表明, 精神疾病通常是多基因的, 除了已经确定的由单基因遗传风险因素引起Rett综合征(Rett syndromes)和脆性X综合征(fragile X syndromes)外, 现在所知的遗传变异仅占整体风险和疾病表型的很小一部分, 而且, 这些遗传变异很多都是存在于功能未知的非编码区。第三, 关于神经系统疾病模型的缺乏限制了神经系统精神疾病的研究。

到目前为止, 有四种主要的系统来模拟人类的中枢神经系统发育和疾病:

1、啮齿动物是研究疾病发病机理和疾病进展的最普遍的模型系统。通过基因编辑的方式, 啮齿动物可以出现人类疾病相似的症状, 探索特定基因在中枢神经系统疾病发病机制中的作用。然而, 物种间的差异是利用啮齿动物模型研究人类中枢神经系统的重要障碍。根据《精神疾病诊断和统计手册》第五版(DSM-IV)中的定义, 精神疾病涵盖的疾病范围广, 通常都与一系列的神经环路障碍相关, 每条通路的异常都与多个疾病表征相关。从非灵长类动物行为模型推断到特定的人类疾病是非常困难的, 并且也非常不准确, 不足以解决高级人类神经系统疾病的问题。

 2、常规的组织学研究是使用患者活检组织和尸体解剖组织, 但这对于神经系统疾病来说也不理想。脑组织活检是高度侵入性的, 在获得方式和处理研究方面存在伦理问题。与新鲜的固定组织相比, 从尸体解剖组织入手, 可能会失去重要的信息。尸检组织通常代表神经疾病的晚期阶段, 并且很少能直接研究在生命早期出现的病症的发病机理。另外, 尸检组织很难代表疾病进展的自然过程, 因为大多数患者在诊断后接受某种形式的医学或心理干预。并且, 尸体组织同样也不能进行基因研究, 无法针对性地进行某些基因的编辑。

3、用于神经系统疾病研究的细胞系有限, 常用的细胞系不适用于神经病学 疾病的研究, 只有少数永生化的脑源性细胞系, 例如 PC12或HT22细胞株。这些细胞株是转基因的人类细胞系, 通常可以在试管中繁殖和传播, 而正常的神经元不能在体外扩增。研究神经系统精神疾病, 由于无法得到适用的细胞系、活检组织和尸检标本, 从分子水平的深入研究疾病的机制成为很大的困难。

4、利用人类胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)或诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)进行动态地模拟人类中枢神经系统的疾病。通过多能干细胞诱导分化所得到的神经细胞是直接来源于相应的神经疾病患者, 所以此类神经细胞包含所来源个体的所有遗传信息。例如, 通过直接将hPSCs定向分化到谷氨酸能神经元, 建立了早期阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease)的细胞模型, 通过使用患者诱导多能干细胞进行病因学研究和药物测试, 基于多能干细胞的帕金森病(Parkinson’s disease, PD)干细胞治疗尝试, 将诱导分化的神经元进行细胞移植治疗学习记忆缺陷等。

神经系统与精神疾病研究新思

(一)利用iPS细胞模型进行疾病研究 

Thomson等在1998年建立了从胚泡中分离人胚胎干细胞(hESCs)的技术。这些细胞可以在体外无限期地维持在未分化的多能状态, 能够生成无限数量的细胞。2006年, 科学家Yamanaka团队证明, 可以通过逆转录转录因子Oct3/4(octamer-binding transcription factor 3/4)、Sox2(sex determining region Y-box 2)、KIf4(Kruppel-like factor 4)和c-Myc (myelocytomatosis)从小鼠成纤维细胞产生具有胚胎干细胞特性的诱导多能干细胞iPSCs。一年后, 两个小组都独立完成第一批人类iPSCs的建立。iPSCs的发现对于细胞生物学的发展和疾病的研究具有重要的里程碑意义: (1)这是第一个证明分化终末的成体细胞可以重新编程为多能状态的细胞; (2) 开辟了一条新的疾病研究途径, 免于围绕胚胎干细胞(ESCs)的道德和法律争议; (3)患者来源的细胞几乎可以分化成任何同基因的细胞类型。如今, 高效且非整合重编程方式被广泛用于建立疾病模型和研究细胞替代疗法。

迄今为止, iPSCs技术在体外建立疾病模型方面已经取得了很大的成功,研究人员利用这一技术开发药物的高通量筛选(high-throughput screening, HTS), 对药物毒理学进行测试, 从而揭示神经系统疾病的机制。通过结合基因编辑技术, iPSCs技术成为研究人类神经系统疾病的强有力的工具细胞。例如, CRISPR/Cas9基因组编辑工具通过修复或者引入突变基因, 用来探索致病基因与疾病的关系。通过利用CRISPR/Cas9技术将全基因组关联研究以及表观遗传学与iPSCs相结合来解决复杂的遗传性疾病(如帕金森病)模型的研究取得了新进展, 揭示了非编码变异体的重要作用。另外, CRISPR/Cas9可用于研究由内源基因表达的编码变体, 并且通过同基因对照的方式研究单个变体的功能, 有望进一步推进精准医学和细胞疗法。综合来看, iPSCs技术可用于解决目前神经系统精神疾病的研究障碍, 对于阐明精神疾病的分子机理具有巨大的应用潜力。

传统的从hPSCs中分化发育得到的神经元进行神经系统精神疾病的模拟, 是一种基于2D培养的系统, 其优势是可以产生相对同质的细胞群, 如运动神经元、中脑多巴胺能神经元和端脑的兴奋性神经元等。现有的2D培养具有相对成熟的分化方案, 能够获得的神经元纯度也比较高。然而, 2D平面上培养的细胞模型不能模拟细胞在三维空间的相互作用, 不能模拟由各种调节因子和自分泌信号组成的内源微环境以及由不同组织中存在的不同支架网络产生的物理力, 从而导致2D的细胞模型无法模拟精神疾病不同脑区不同细胞类型间的功能紊乱。为了更好地模拟神经网络的功能结构, 在体外构建与体内生理更加相关的微环境, 近年来研究人员开发了3D培养系统, 特别是基于材料的干细胞3D组装, 用以克服2D细胞培养的局限性。 

多种因素可以控制神经干细胞(NSCs)增殖, 包括生物、化学和物理因素。3D培养表明, 在14天的过程中神经祖细胞(NPC)活性和增殖的能力增强,并且3D石墨烯泡沫也被用于促进NSCs的增殖。此外, 使用脑源性神经营养因子(BDNF)包裹支架以提高材料的有效性, 且BDNF固定的聚ε-己内酯纳米纤维可促进皮质NSCs的增殖和分化。相对于2D培养来说, 在藻酸盐、羧甲基壳聚糖和琼脂糖的支架上培养的3D生物打印的hiPSCs可以分化为由内胚层、 外胚层和中胚层谱系的细胞混合物组成的胚状体或更均匀的神经组织。相对于2D培养来说, 3D培养下的干细胞具有更强的增殖和分化能力。此外, 机械力、基底几何形状和基底刚度可影响干细胞的分化, 并可指导其生长方向。控制和指导干细胞的分化在疾病建模和新疗法的开发中具有巨大的作用。在3D系统中培养的干细胞特征上更像体内对应物, 不同类型的支架材料的开发为人类疾病建模和潜在治疗剂筛选提供了强大的技术平台。

研究难点: 

尽管iPSCs技术在体外建立疾病模型优势明显, 依然存在一些限制。

(1) 表观遗传信息的缺失。虽然诱导得到的神经元可以更好地保留患者来源细胞的表观遗传信息, 但表观遗传修饰在不同的细胞类型中有所不同, 因此皮肤成纤维细胞来源的iPSCs 可能无法获得与神经相关的表观遗传信息。

(2) 体外细胞培养的成熟度有待提升, 以更好地模拟神经细胞的成熟和衰老。

(3) 现有的iPSCs分化方法已经产生了多种神经元亚型, 但是对于神经元亚型的分化率和纯度均有待提高, 对于神经元亚型与精神疾病的病理机制还有待进一步探索。

(4) 体细胞重编程形成iPSCs并且分化成神经元是一个相对耗时且昂贵的过程, 并且也由于经费问题, 会导致一些成果有样本量较少的质疑。

(5) 许多神经疾病的发病机制可能与神经环路的功能障碍相关, 需要结合新型的材料学发展, 优化培养方式。

我们希望经过努力在未来使三维细胞模型系统能够更好地拟合人类大脑的复杂性, 以便更好地理解神经系统精神疾病的发病机制。利用iPSCs技术将在人类理解、诊断和治疗神经系统精神疾病的能力方面取得新的突破。

中枢神经系统

(二)神经系统疾病与circRNAs的研究 

circRNAs是一类具有闭环结构的ncRNAs,最早于1976年在仙台病毒中发现,当时被认为是RNA剪切拼接错误形成的副产物而一直未引起重视。随着生物信息学和高通量测序技术的发展,大量稳定且保守的circRNAs被发现,其重要的生理功能也逐渐被人们所认识。circRNAs在不同的物种中普遍存在,且具有明显的组织表达特异性和发育阶段特异性;与mRNA的典型剪接不同,cirRNAs通过反向剪接形成一个无5’和 3’极性的闭合环状结构,不易受核酸外切酶的影响。circRNAs最为突出的功能是具有miRNA海绵吸附作用,或者作为竞争性内源性RNA(competing endogenous,ceRNA),进而调控了miRNA靶基因的表达。越来越多的研究表明,circRNAs与恶性肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病等的发生和发展密切相关。

circRNAs在神经系统发育中的表达具有时间差异性、空间差异性和物种保守性,表明其在神经细胞增生和分化中发挥了重要的调控作用。很多研究也表明,circRNAs在突触的生成、稳定和可塑性方面也发挥了重要作用。circRNAs可能通过海绵吸附调控了突触相关miRNAs及miRNAs的靶基因从而间接 调控了突触的生成及活动。近期越来越多的研究表明,circRNAs在很多种神经 系统疾病 (帕金森病、阿尔兹海默病、脑血管疾病、炎症性疾病及脑肿瘤性疾病)的发生和发展中发挥了重要作用,而且很可能在将来会成为具有诊断价值的生物标志物。其中,CDR1as发挥的作用尤为突出,它可通过海绵吸附miR-7间接调控表皮生长因子、胰岛素受体底物1、胰岛素受体底物2、21激酶1和 Raf1等重要细胞信号转导通路。

circRNA由于不存在3’末端,不易受到核酸外切酶的降解,比线性RNA稳定性高,具有高度的稳定性。在中枢神经系统中,circRNAs的表达非常广泛,在物种的进化上高度保守。而且,在中枢神经系统疾病中,血脑屏障均有不同程度破坏,小分子物质如circRNAs和外泌体可较为容易转出。circRNAs更倾向于进入外泌体中,有研究表明,外泌体中circRNAs与其线性转录物的比率可达其在母体细胞中的6倍多。另外,虽然直接活检神经组织并不可取,但获取血清或脑脊液则较为简单、方便、微侵袭。

研究难点: 

尽管近年来circRNAs在神经系统中研究取得了很大的进步,但还有很多疑问和难题函待解决。

(1) 神经circRNAs含量丰富、高度保守,而且具有时间、空间差异性。但在神经系统的发育中,是什么机制选择性控制了某些神经circRNAs高表达,以及circRNAs和其线性转录物表达的相对平衡呢?

(2) 在中枢神经系统发育中,高度表达circRNAs的功能和代谢降解途径并不 明确 。

(3) 尽管对有些circRNAs来说,海绵吸附miRNAs可能是其唯一的功能;然而,对神经系统中大多数circRNAs的其他功能仍一无所知。

(4) circRNAs在某组织或外泌体中含量丰富且高度稳定,但要检测它们却耗费巨大。因此,找到高效、简便的检测方法, 对采用circRNAs作为生物标志物来说尤为重要。

(5) 采用circRNAs作为诊断或治疗的靶标,其可重复性、可靠性和安全性还有待进一步研究。

(三)肠道菌群与神经系统精神疾病的研究 

人类在母体子宫中是处于无菌环境的,出生时,母体的阴道、皮肤和周围环境在婴儿肠道内形成了最早期的肠道菌群。随着年龄增长,肠道菌群不断变化并维持相对稳定状态。此外,肠道菌群参与了人类的许多生理过程,如降解食物、调控免疫、促进大脑发育等。肠道菌群失调可能引起肥胖、过敏、自身免疫性疾病、肠易激综合征 ( irritable bowel syndrome,IBS)、饮食异常等 。越来越多的研究表明,人体内存在的脑肠轴 (brain gutaxis) 可能是大脑与胃肠道之间的关键调控通路,而肠道菌群是这条通路的重要参与者。大脑可能通过免疫系统、神经系统、内分泌系统调控胃肠道功能,而肠道菌群可能通过迷走神经、神经递质 (如 5一羟色胺、多巴胺)、神经营养因子 (如脑源性神经营养因子)等影响大脑功能。肠道菌群失调可产生情感障碍、自闭症谱系障碍、阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病、脱髓鞘疾病等。有研究表明,肠道菌群可影响人类及动物的大脑发育。所以,了解肠道菌群与神经精神疾病的相互作用及其机制,对重新认识神经精神相关疾病的发生发展、优化治疗措施至关重要。

肠道菌群与中枢神经系统的相互作用中最具代表性的疾病是肠易激综合征 (irritable bowel syndrome,IBS)。IBS表现为胃肠道功能性紊乱,但是无结构性和器质性改变。众多研究表明,IBS可能由于胃肠道菌群失衡 、胃肠道平滑肌炎性调节因子失调以及脑肠轴异常所致。中枢神经系统通过下丘脑——垂体——肾上腺轴 (hypothalamic—pituitary—adrenal pathway)改变胃肠道释放的应 激激素,通过活化粘膜免疫应答改变肠道上皮细胞的通透性,通过迷走神经影响自主神经系统,从而影响肠道菌群的微环境,通过饱食信号肽 (如peptideYY)调控营养素的摄入,通过调控神经内分泌细胞、免疫细胞、潘氏细胞 (Paneth cells)分泌信号分子、细胞因子、抗菌肽(anti-microbialpeptides,AMPs)等影响肠道菌群及其组成,相反,肠道菌群可以通过肠道神经系统(entericnervous system)、内分泌系统、代谢系统、免疫系统影响大脑功能。肠道细菌产生的激素和神经递质 (如 5一羟色胺、多巴胺、 一氨基丁酸、 去甲肾上腺素等)通过迷走神经传人中枢神经系统,产生相应的神经元抑制或兴奋作 用。科学家Mao等利用鼠李糖乳杆菌和脆弱拟杆菌感染肠道上皮,发现此两种细菌结构的多糖A可活化肠道神经元。肠道菌群中的益生菌可加强体外肌肉的收缩及增加脊髓神经元的活性。研究表明,肠道菌群产生的神经毒性代谢产物 (如 D-乳酸 、氨 )可能通过迷走神经传人中枢神经系统,进而影响大脑功能,如应激反应和睡眠结构等。

益生菌目前主要用于调节肠道菌群,治疗儿童急性肠胃炎和抗生素造成的腹泻。越来越多的动物研究证实,调节肠道菌群对于自闭症 、IBS、慢性疲劳综合征等有良好作用,但是仍然缺乏大样本的临床研究。现今,改善肠道菌群 的治疗方法主要包括益生菌 (Probiotics)、益生元 (Prebiotics) 和粪便移植(faecalmicrobiotatransplantation,FMT)。布拉氏酵母和鼠李糖杆菌是目前研究最多的益生菌。科学家Hsiao等发现益生菌可以明显改善自闭症大鼠的异常行为以及血清中代谢产物。一项关于益生菌治疗100名自闭症患儿的随机对照实验研究正在进行,希望结果能给自闭症患儿带来希望 。益生元指促进益生菌生长且不被消化的物质 ,同样也用来调节肠道菌群。临床治疗上,粪菌移植(FMT)在治疗艰难梭菌感染疗效显著,并且复发率低。FMT现已尝试用于多种关于菌群失调的疾病,包括炎症性肠病、肠易激综合征、肥胖、情绪障碍等。

研究难点: 

目前关于肠道菌群的临床研究并不多, 这可能和人类肠道菌群的复杂性,研究方法及评价手段的困难性密切相关。同时,人类情绪异常的表现差异也很大,衡量情绪改变的细微差异经常相当困难。中枢神经——肠道 ——肠道菌群轴 ( CNS gutmicrobiota axis)以及治疗干预策略仍需要更深入的探索 。

(四)维生素D与神经精神系统疾病的研究 

维生素D (vitamin D)具有钙磷代谢调节作用,近年研究发现,其可作为一种多能激素参与调节细胞增殖、分化及凋亡,在脑部发育及其功能维持、血压调节、胰岛素分泌、免疫细胞分化及免疫反应调节等方面发挥着重要作用。此外,维生素D还参与多种神经系统疾病和精神疾病的病理生理过程, 并在多种中枢神经系统疾病的发生和发展中占有重要地位。维生素D补充疗法可提高机体维生素D含量,具有潜在的治疗价值。

大量临床研究结果提示,低维生素D水平会增加脑卒中发病率及脑卒中不良预后发生率。科学家Kojima等进行的一项长达 34年的研究结果表明,低维生素D饮食会增加脑卒中发生风险,长期低维生素 D饮食日裔美国男人脑卒中发生风险明显增高,研究者据此得出结论,认为富含维生素 D的食物能预防脑卒中。科学家Sun等通过Meta分析得出结论认为,尽管有证据显示维生素D缺乏可能增加心血管疾病发生风险,但25—羟维生素 D与脑卒中发生风险的关系尚不明确 。目前,国内外尚缺乏统一的维生素D缺乏判断标准。20世纪90年代,血清25羟维生索D水平 < 25 nmol/L 被认为是维生素 D缺乏;2010年 ,美国则将血清25羟维生索D水平350 nmol/L定义为维生素 D正常。鉴于血清维生素D水平参考范围的制定主要来源于维生素 D对骨骼系统作用的研究,其是否适用于维生素 D其他作用的研究尚不明确,相关研究报道非常少。有Meta分析结果发现,血清25羟维生素 D水平 < 60 nmol/L时心血管疾病发生风险呈直线增高趋势 ,因此推荐血清25羟维生素 D水平参考范围定为360 nmol/L。目前,尚缺少关于我国人群维生素D水平的流行病学调查结果,但维生素D不足或缺乏在我国人群中非常普遍。尽管维生素D补充疗法安全性较高,但鉴于有大剂量应用维生素D后发生严重高钙血症的临床报道,有学者认为维生素D中毒临界值应为1000—500 U/d。维生素D缺乏及维生素 D补充疗法已成为当前研究热点之一,对其作用机制的深入研究及积极探索其临床应用价值将为多种神经系统疾病和精神疾病的预防、治疗提供新方向。

研究难点: 

尚无充足的临床证据证明维生素D补充疗法可以治疗神经系统疾病和精神疾病,因此维生素D补充疗法的推广应用价值仍有待商榷。当前的多数临床研究会采用试验设计因素来解释不理想的维生素 D补充疗法的治疗结果,如维生素D剂量、性别、种族差异、合并用药等,因此仍有待更严格、更合理的临床试验来更好地评估维生素 D与神经系统疾病和精神疾病的关系,探讨维生素 D补充疗法对神经系统疾病和精神疾病的防治作用。

神经元

(五)肉桂与神经精神系统疾病的研究 

神经系统疾病是发生于中枢神经系统、周围神经系统、植物神经系统并以感觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主要表现的疾病,其给患者的生活和工作带来了重大的影响。传统中医认为肉桂具有“补元阳、暖脾胃、除积冷、通血脉 ”的作用。现代研究认为其具有抗氧化、清除自由基、抗炎和抗溃疡等作用。近年许多研究表明,肉桂对痴呆、帕金森、多发性硬化等神经系统疾病均有良好的药用效果。肉桂属樟科常绿乔木植物,几个世纪以来,肉桂作为一种常见的香料广泛应用于世界各地。而作为临床常用药,肉桂对健康的影响也被广泛研究,如抗炎特性、抗微生物活性、抗心血管疾病和抗癌等 。神经系统疾病作为危害人类健康的主要因素及医学难题之一,对其相关机制的研究也在不断深入。

阿尔兹海默症( Alzheimer’s disease,AD)是以学习和记忆能力减退等认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病,目前该病的发病机制尚不明确,一般认为 β 淀粉样蛋白的产生过多或对其的清除障碍,过多的β淀粉样蛋白在脑部的沉积是导致病理变化的关键因素之一 。科学家Ramshini等的观察结果表明,肉桂的提取物可以直接嵌入淀粉样蛋白的早期聚集物中,并通过干扰介子相互作用抑制淀粉样蛋白的形成。

科学家Anderson等研究数据表明,肉桂缓解了高脂肪/高果糖( HF/HFr) 饮食对行为、脑胰岛素信号和AD相关变化的不良影响,指出肉桂的神经保护作用与改善整个身体的胰岛素敏感性以及大脑相关的变化有关。科学家Frydman-Marom等研究发现肉桂萃取物明显抑制了毒性 Aβ 寡聚体的形成,并阻止了Aβ对神经元PC12细胞的毒性作用。肉桂萃取物延长了AD果蝇模型的寿命,完全恢复了果蝇的运动缺陷,并且完全消除了果蝇大脑中的Aβ42 。此外,AD 转基因小鼠模型口服肉桂萃取物后,56kDaAβ寡聚体和斑块明显减少,并且改善了模型鼠的认知功能。因此,肉桂对预防和治疗 AD 具有潜在研究价值。

帕金森症( Parkinson’s disease,PD) 是继AD后及自噬抑制作用,肉桂醛可抑制PD小鼠模型灰质中选择性多巴胺能神经元死亡,并且降低MPTP对微管相关蛋白轻链 3 斑点的刺激,此外,肉桂醛抑制了MPTP小鼠黑质中p62的下调,同时研究还发现,肉桂醛可以减少 1-甲基-4-苯基吡吡离子( MPP +) -诱导的 PD 细胞模型中 BE( 2) -M17细胞死亡的数量。科学家Khasnavis 和 Pahan研究发现,肉桂的代谢物苯第二大常见的神经退行性疾病,65岁及以上人群的患病率为2% ,其特征是在脑实质和纹状体上有选择性的多巴胺神经元丢失,这可导致运动迟缓 、静息性震颤、强直和体位不稳等运动症状。科学家Bae等研究发现肉桂醛对1-甲基-4-1、2,3,6-四氢吡 啶( MPTP) 诱导的PD小鼠模型具有神经保护作用及自噬抑制作用,肉桂醛可抑制PD小鼠模型灰质中选择性多巴胺能神经元死亡,并且降低MPTP对微管相关蛋白轻链3斑点的刺激,此外,肉桂醛抑制了MPTP小鼠黑质中p62的下调,同时研究还发现,肉桂醛可以减少 1-甲基-4-苯基吡吡离子( MPP +) -诱导的 PD 细胞模型中 BE( 2) -M17 细胞死亡的数量。科学家Khasnavis和Pahan研究发现,肉桂的代谢物苯甲酸钠,通过调节甲羟戊酸代谢产物和p21ras上调DJ-1的表达 。DJ-1是一种主要的神经保护蛋白,它能保护细胞免受氧化应激损害,而氧化应激在PD的发病机制中起着重要的作用。科学家JanaA等发现肉桂及其代谢物苯甲酸钠可通过 PKA- CREB 信号通路上调小鼠中枢神经系统中脑源性神经营养因子( brain-derived neurotropic factors, BDNF) 和神经营养因子-3(neurotrophin-3,NT-3) 的水平,同时苯甲酸钠增加了人神经元和星形胶质细胞中BDNF和NT-3的表达,研究指出肉桂及其代谢产物苯甲酸钠对各种神经退行性疾病的治疗均有重要意义。

缺血性中风是导致死亡和残疾的全球第三大常见原因,目前治疗急性缺血性中风的方法是服用溶栓剂及组织纤维蛋白溶酶原激活剂。然而,由于治疗窗的限制,只有 1% ~ 2% 的患者能有机会接受溶栓治疗。因此,探索新的治疗方法是一项艰巨的任务。越来越多的证据表明,脑缺血/再灌注损伤与兴奋毒性、活性氧的过量生成、线粒体功能障碍、炎症反应、神经元细胞凋亡、血脑屏障的渗透性等有关。一项研究报表明,大鼠脑缺血性损伤后,在不同的时间间隔给予肉桂提取物cinnamophilin进行治疗,cinnamophilin对大鼠脑缺血性损伤起到了保护作用。结果发现,这一效应对减少脑梗死有相当大的影响( 34% ~ 43%) cinnamophilin 还明显降低了实验大鼠器官型海马脑片中糖氧剥夺诱导的神经细胞损伤。科学家Panickar 等发现从肉桂水溶性的萃取物中分离出来的物质三聚体1(procyanidin type-A trimer,trimer 1) 可以通过控制胞内钙离子的运动来减少神经胶质细胞的肿胀,并且三聚体1也大大减轻了糖氧剥夺导致的谷氨酸摄取的减少,而且研究发现三聚体1可能是通过对线粒体的调节而发挥保护作用。

肉桂这一传统中药在日常生活中作香料使用,又因其具有“补元阳,暖脾胃,除积冷,通血脉”等功效被广泛应用于临床。小编在美国经常会看到各种食物中添加有肉桂,其实,国外已有很多研究都能表明肉桂的中重要性。目前多项研究均报道了肉桂的抗氧化、清除自由基、抗炎、抗溃疡和抗癌等特性。这些特性对人类健康有显著的益处。在肉桂与神经系统及精神疾病研究方向中,需要投入更多的实验数据证明这种传统香料对神经系统、癌症和炎症、 心血管等疾病的治疗作用。

吉康医学科研团给您的建议

看到这里,相信许多科研小伙伴对神经系统与精神疾病的研究早就迫不及待了;但是吉康医学科研天团还是要给大伙点儿不一样的国自然选题思路,我们当然不能放过每一个热点,但我们也千万别冷落下一个可能成为的热点,如果我们在选题开始就能巧妙的通过热点+热点、热点+冷点等的一系列方法,相信你的一条腿已迈进了“国自然”的大门,胜利的曙光早晚都属于你!小伙伴们,还等什么?赶快行动起来,如果实在没有更好的思路,不妨找吉康医学天团志同道合的家人们聊聊,经过一番头脑风暴,你一定会茅塞顿开,加油!国自然基金申请之路并不孤单,吉康医学定与你同在!

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