文献解读:确定HCC的预后基因 建立并验证了一种新的预后标志

今天小编解读的这篇文章是2020年发表在Life Sciences(IF:3.17) 上的,题目是A robust nine-gene prognostic signature associated with tumour doubling time for hepatocellular carcinoma。本研究从肿瘤倍增时间的角度确定了HCC的预后基因。建立并验证了一种新的预后标志。

摘要

背景:肿瘤倍增时间(TDT)是反映肿瘤生长速率的指标,但是,与TDT相关的肝细胞癌(HCC)预后基因尚未完全识别。

材料与方法:作者从GSE54236获得了mRNA表达谱和肿瘤倍增时间,并使用Pearson相关检验识别了肿瘤倍增时间相关基因(TDTRG)。进而从TCGA中提取了TDTRG,并使用单变量Cox回归分析和Kaplan-Meier生存分析确定了预后基因。lasso和多变量Cox回归分析有助于构建特征,ICGC作为外部验证。

结果:作者识别了与肿瘤倍增时间相关的296个基因,并开发了由9个基因组成的预后标记。根据统一标准将患者分为高风险和低风险组。无论患者的临床特征如何,在TCGA和ICGC队列中,高风险组的总生存期(OS)均明显低于低风险组。预后模型在TCGA和ICGC队列中均显示出较高的准确性,这一点已通过ROC曲线得到了证实。单变量和多变量Cox回归分析进一步表明,特征具有独立预测预后的能力。

结论:本研究开发并验证了新的肝癌预后标志,可能有助于改善肝癌的治疗策略。

流程图

 

 

结果简述

1. 识别肿瘤倍增时间相关基因(TDTRGs)

肿瘤倍增时间与存活时间呈显著正相关(如下图A)。作者识别了296个与肿瘤倍增时间相关的基因。其中,有215个基因与TDT呈负相关,有81个基因与TDT呈正相关(下图B)。KEGG通路富集分析表明,与肿瘤倍增时间负相关的基因与细胞周期,卵母细胞有丝分裂和p53信号通路密切相关(下图C-D)。
 

2. 识别预后相关的TDTRG

单变量Cox回归分析和Kaplan-Meier生存分析筛选了31种预后相关的TDTRG。其中,29个是预后的危险因素,2个是预后的保护因素(如下图所示)。
 

3. TCGA中预后标记的构建

为了避免基因的过度拟合并最大化模型的稳定性,通过lasso和多元Cox回归分析确定了9个基因。风险分数(RS)= 0.1553 * NEIL3-0.0307 * RECQL4表达+ 0.3836 * DTYMK表达+ 0.2722 * DBF4表达-0.0870 * LIMK1的表达-0.0302 * NOP58的表达-0.2553 * OIP5的表达+0.1239 * CDCA8的表达-0.00128 * CYP2C9的表达。将患者分为高风险(HR)组和低风险(LR)组。肿瘤组织中的每种基因的表达水平均与正常组织中的显著不同(如下图C)。除CYP2C9外,肿瘤组织中其他基因的表达水平明显高于正常组织(下图C)。另外,CYP2C9的表达水平与其他基因呈负相关,而其他基因的表达呈正相关(下图D-E)。
9基因的表达水平与肿瘤倍增时间之间的关系如下图所示。此外,作者使用人蛋白质谱(www.proteinatlas.org)的临床标本评估了9个基因的蛋白质表达水平。免疫组化(IHC)分析与该观察结果一致。然而,肝癌组织和正常肝组织之间的CYP2C9蛋白表达水平在病理切片中没有差异。

 

4.  TCGA队列中特征的预后评估

作者发现在Kaplan–Meier生存曲线上,高风险组的患者的总生存期(OS)比低风险组的患者差(如下图A)。预测1年,3年和5年OS的AUC值分别为0.773、0.729和0.692(下图B)。作者还发现,死亡率随着风险评分的增加而显著增加(下图C-E)。正如单因素和多因素Cox回归分析所表明的那样,只有风险评分是OS的独立预后因素(下图F,G)。
5. TCGA队列预后特征的内部验证
通过Kaplan-Meier分析发现,在每个亚组中,高风险组的OS明显低于低风险组。每个亚组的对数秩检验的p值均<0.05(如下图所示)。
6.  ICGC队列中预后特征的外部验证
作者使用TCGA中构建的公式计算了每个患者的风险评分;228名患者使用相同的临界值分为高风险组和低风险组。与TCGA队列结果一致,Kaplan–Meier分析表明,高风险组的OS较低风险组的OS差(如下图A)。预测1年,3年和5年OS的AUC值分别为0.769、0.796和0.982(如下图B)。单因素和多因素Cox回归分析显示,风险评分独立预测整体生存率(下图F-G)。
然后,根据临床特征(包括年龄,性别,先前的恶性肿瘤和分期)对每个亚组进行了Kaplan–Meier生存分析。与TCGA队列的结果相同,RS高的患者表现出较差的OS,而RS低的患者表现出更好的存活率(下图A-H)。

 

7. 风险评分与临床特征之间的关系

危险评分与组织学分级,病理分期,肿瘤血管细胞类型和人肿瘤状况密切相关(如下图A-D),表明危险评分高的患者的恶性程度更高。
8.  基因集富集分析
通过GSEA,作者发现高风险人群与致癌通路如碱基切除和修复,核苷酸代谢和细胞周期相关(如下图A,C),而代谢活性(补体和凝血级联,药物代谢)与高风险组相比,低风险组中的细胞色素P450等明显更强(如图B,D所示)。另外,特征中9个基因的表达水平与TP53状态相关(如下图E,F)。
本研究从肿瘤倍增时间的角度确定了HCC的预后基因。建立并验证了一种新的预后标志。
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