临床预测模型(二)——构建交互项预测疗效异质性

在前期的推送中,我们介绍了“治疗效应异质性”这个概念。

疗效异质性,指的是同一种治疗方案,在有不同临床特征的患者中治疗效果存在差异,提示了精准医疗及个体化治疗的重要性,但目前研究对这种异质性的探索还远远不够。

显然,基于大型随机对照试验(RCT)开展疗效异质性的事后分析,有助于推进治疗方案个体化、精准治疗的实施。

实际上,最初的研究者们只是通过RCT的亚组分析,来初步探索潜在的有疗效异质性的人群,但单个协变量在区分潜在的亚人群时往往效能不够,也容易出现假阳性的结果。

今天,小编将通过文献为大家介绍如何通过构建交互项的方法分探究疗效异质性。

 

SPRINT研究及ACCORD-BP研究简介

SPRINT研究纳入了9361例受试者,随机分配至收缩压(SBP)治疗控制标准低于120 mmHg的强化降压组和SBP低于140 mmHg的标准降压组。

经过5年的随访,研究者观察到强化降压(收缩压降至120 mmHg)与传统降压目标(140 mmHg)相比,可使患者的死亡及心血管事件风险分别降低30%与25%。

ACCORD-BP研究共纳入了4733位糖尿病合并高血压患者,随机分为强化降压治疗组(目标收缩压小于120mmHg)和标准降压治疗组(目标收缩压小于140mmHg)。

平均随访4.7年发现,在非致命心脏事件、非致命性卒中或心血管死亡方面两组发生率无显著差别(P=0.20)。

该研究不支持对高危II型糖尿病患者通过强化降压(<120mmHg)治疗来降低心血管病的风险。

SPRINT研究与ACCORD-BP研究都是探究强化降压对心血管病风险的影响,然而两个研究却得出了截然不同的结果,这提示了强化降压在人群中存在疗效异质性,而疗效最佳的特定人群需要进一步的探索。

研究方法

样本:SPRINT研究作为训练队列,ACCORD-BP研究作为验证队列

终点:1.疗效终点:心血管事件或死亡,包括非致死性心梗、冠心病、中风、急性失代偿性心衰;2.不良反应终点:严重不良事件,包括低血压、晕厥、电解质紊乱、心动过缓、急性肾损伤

待选预测因子:强化/标准治疗,年龄,性别,种族,收缩压,舒张压,吸烟,血肌酐,尿蛋白/肌酐,总胆固醇,高密度脂蛋白,甘油三酯,BMI,降压药物个数,是否使用阿司匹林,是否使用他汀类药物,及上述指标与强化/标准治疗的交互项

分析思路及主要结果呈现

1. 疗效终点:心血管事件或死亡
在SPRINT人群中,采用COX比例风险回归模型,纳入上述待选预测因子,基于弹性网络正则化回归构建预测模型。

令干预项=1,基于构建的模型计算每位参与者发生终点的概率A

令干预项=0,基于构建的模型计算每位参与者发生终点的概率B

计算每位参与者心血管事件或死亡终点的绝对风险降低:

ARR = B-A

2. 不良反应终点:严重不良事件终点
在SPRINT人群中,采用COX比例风险回归模型,纳入上述待选预测因子,基于弹性网络正则化回归构建预测模型。

令干预项=1,基于构建的模型计算每位参与者发生终点的概率C

令干预项=0,基于构建的模型计算每位参与者发生终点的概率D

计算每位参与者严重不良事件终点的绝对风险升高:

ARR = C-D

3. 在SPRINT队列中,把所有参与者根据疗效终点的绝对风险减少和不良反应终点的绝对风险增加分别分为3组,在每组中分别计算预测风险差别(Expected absolute risk difference)及实际风险差别(Expected absolute risk difference)

4. 在ACCORD-BP研究中验证步骤1、2构建的预测模型,并重复步骤3的分析以验证其外推性

5. 将SPRINT、ACCORD-BP研究的疗效和不良反应终点的风险变化情况用坐标的形式呈现

6. 基于后退法构建预测模型作为敏感性分析

7. 比较弹性网络正则化回归和后退法构建的模型
 

经过上述建模(步骤1、2)、外部验证(步骤4)、模型评价与比较(步骤3、5、6、7)的过程,研究者构建了一个评价工具,能有效识别强化降压可明显获益的特定人群,从而实现精准治疗。

通过构建交互项实现疗效预测只是其中一种方法,实际上机器学习也是较为常用的建模手段,后续我们将介绍机器学习预测疗效异质性的案例,敬请关注小黑屋《“科学算命”之临床预测模型》系列推文。

参考文献
Basu S, Sussman JB, Rigdon J, Steimle L, Denton BT, Hayward RA. Benefit and harm of intensive blood pressure treatment: Derivation and validation of risk models using data from the SPRINT and ACCORD trials. PLoS Med. 2017 Oct 17;14(10):e1002410. doi: 10.1371/journal.pmed.1002410. PMID: 29040268; PMCID: PMC5644999.
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