CRISPR三巨头恩怨大结局 张锋赢得专利但错失诺奖

北京时间10月7日下午5点45许,瑞典皇家科学院在斯德哥尔摩宣布,将2020年度诺贝尔化学奖授予科学家Emmanuelle Charpentier和Jennifer A . Doudna,表彰他们阐述和发展了CRISPR基因编辑技术。
 
然而,另一位基因编辑巨头,最早将CRISPR基因编辑技术应用于哺乳动物和人类细胞的华人科学家张锋,却与该奖失之交臂,让人惋惜。
唯一值得欣慰的是,美国专利局法庭在18年宣布,Doudna 针对张锋的真核细胞 CRISPR-Cas9 基因编辑技术的专利干扰诉求不成立。美国专利局判决称:Doudna 与 Vilnius 的专利申请只是在试管中剪切DNA片段,没有涉及细胞、基因组,也没有基因编辑.( The applications filed in 2012 by the Vilnius team and the Berkeley team each showed only that purified Cas9 protein and a certain purified RNA could cut a short piece of DNA in a solution in a test tube. In both cases, the applications in 2012 contained no cells, no genomes, and no editing.)
至此,CRISPR三巨头的”恩怨”也以张锋赢得专利而最终错失诺奖为结局。
CRISPR三巨头的诞生
2012年8月17日,詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)合作,在 Science 杂志发表了基因编辑史上的里程碑论文,成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理。
2013年2月15日,张锋在 Science 杂志发表了,首次将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物和人类细胞。
自此,近年来生命科学领域最耀眼的技术正式宣告诞生,Jennifer Doudna、Emmanulle Charpentier、张锋三人,也被人们称为CRISPR基因编辑三巨头
三巨头在CRISPR基因编辑领域接连取得重要进展,发表了大量重磅论文。由于CRISPR基因编辑技术在疾病治疗疾病检测遗传育种等领域有着巨大优势和前景,三巨头分别成立公司,开始CRISPR基因编辑的商业化应用
张锋率先创建了Editas Medicine公司,詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)创建了Intellia Therapeutics公司,埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)创立了CRISPR Therapeutics公司,这三家公司均已上市。
如今三家公司均在CRISPR基因编辑治疗遗传病领域取得了许多突破,张锋Editas Medicine已开始基因编辑治疗先天性黑蒙症10型的临床试验。
卡彭蒂耶CRISPR Therapeutics公司,在CRISPR基因编辑治疗β地中海贫血镰状细胞病这两种罕见遗传病的临床试验中也取得了非常好的效果。

三巨头间的“恩怨情仇”

以下内容作者为:鬼谷藏龙
1、CRISPR的发现
2003年,西班牙微生物学家弗朗西斯科·莫伊卡(Francisco Mojica)给Nature杂志投了个论文,惨遭拒稿。后来这篇论文又相继投递给了《美国科学院院刊》《分子微生物学》以及《核酸研究》等一系列期刊,但也都遭到了冷落。
原因无它,因为这个研究结论实在是太奇怪了。
 
莫伊卡在论文中指出,细菌和古菌当中广泛存在一种免疫机制,可以记住之前感染过它们的病毒的基因特征,从而展开针对性的防御,大有“同一个招式不能对圣斗士用两次”的意思。在当时人们的观念中,这些单细胞的细菌、古菌何德何能有这种厉害的免疫系统?
直到2005年,莫伊卡的研究成果才被个比较一般的学术期刊《分子演化杂志》所接收。从此以后,一个新的术语开始进入了人们的视野——“规律成簇间隔短回文重复”(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats),简称CRISPR。
 
弗朗西斯科·莫伊卡(Francisco Mojica),成为CRISPR系统的第一个发现者。在随后五六年里,CRISPR犹如一个吸引无数玩家参与的拼图游戏,一块又一块的拼图碎片被世界各地的玩家拼接到位。
终于在2011年,属于CRISPR的最后一块关键碎片被埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)拼了上去。她的论文昭示了CRISPR作为基因编辑工具的实力,或许近在眼前了

 

2、技惊四座的CRISPR

 

不久之后,埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)在美国微生物学学会上,遇到了詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna),令人一见如故,开始合作。

 

仅仅一年之后,她们发现并证实来自化脓链球菌的spCas9蛋白的CRISPR系统,最适合做基因编辑工具,并用它成功编辑了大肠杆菌基因。CRISPR进军基因编辑领域的第一枪,就此漂亮打响。

 

 
3、捷足先登的张锋
此时,一位来自麻省理工学院的年仅30岁的华人科学家敏锐地意识到了CRISPR的光辉前景,他的名字,叫做张锋
张锋的科研生涯可谓开挂,在哈佛大学读本科期间,师从于国际著名显微成像大牛,差一点拿诺贝尔奖的大神庄小威。读博时,师从国际著名神经学技术大牛卡尔·戴塞尔罗斯,卡尔正是光遗传学的开创者,而光遗传学拿诺贝尔奖只是时间问题
 
卡彭蒂耶杜德娜的论文发表后半年,张锋Science杂志发表论文,将CRISPR/Cas9基因编辑成功应用到了哺乳动物和人类细胞,张锋成了第一个用CRISPR/Cas9编辑哺乳动物细胞基因组的科学家。
如果说卡彭蒂耶杜德娜发现了一座金矿,那么张锋就相当于是最先找到了这个金矿中的金子。如果按照学术界谁先发现就归谁的惯例,CRISPR/Cas9的发现,就成了一笔糊涂账。
 
4、名与利之歌:专利的游戏
一开始,张锋连同杜德娜等人合伙创建基因编辑公司——Editas Medicine,没过多久,杜德娜等人就和张锋等谈判破裂杜德娜单飞出去办了一家名为Intellia Therapeutics的公司。两个阵营关于CRISPR/Cas9的专利之争,摆上了台面。
按理说,杜德娜和卡彭蒂耶发表论文在先,申请专利也比张锋他们早得多,优势很大。但这愣是被张锋团队一套组合拳给破功了。首先,张锋团队借助一系列司法解释把CRISPR的专利拆成了好几十份,从法理上把“金子”和“金矿”的所有权分了开来,然后又花钱走了专利审核的“快速通道”,让他们的专利比杜德娜的更早获得通过。
最后,他们还巧妙运用了美国时任总统奥巴马的一些新政策,提出这个专利的有效性要基于“谁先完成研究”而非“谁先申请专利”,为此张锋瞬间掏出了过去两年的详细实验记录,明明白白地记录着他早在杜德娜的论文发表之前就已经走在了她的研究进度之前
此外,张锋果断宣布对学术界开放CRISPR/Cas9基因编辑的专利,只要研究不是出于商业目的,就可以随意免费地使用。不仅如此,他还把自己的研究资源放到公共库Addgene中,免费分发于天下,一举赢得了整个学术界的支持
更重要的是,张锋团队很快就把CRISPR/Cas9玩出了花——自2013年至今,张锋发的论文之多足可用排山倒海来形容,随便哪一篇开拓这一片科研新天地
自CRISPR/Cas9发明以来,其一半重大突破都出自张锋之手,剩下的也多少用到了张锋免费分发的科研资源,几年下来,张锋在基因编辑领域一哥的地位几近无可撼动。
2014年,美国专利商标局(USPTO)批准了张锋所在的博德研究所的专利请求,来自加州大学的上诉也在2016年被悉数驳回。
 
5、失之东隅、收之桑榆
在专利上吃亏的卡彭蒂耶杜德娜此次斩获诺奖已有征兆,在此前的高级学术奖励上频频收获,2015年她俩就获得了有豪华版诺奖之称的“生命科学突破奖”,2016年,两人再获阿尔珀特奖,2020年,两人又同获沃尔夫奖
 
6、神仙打架,技术得利
科学家们争来争去,其实也是因为CRISPR/Cas9造福于人的无限潜力。作为定点破坏基因方面最强大也最便宜的“特务”,CRISPR/Cas9大大降低了修改基因,尤其是动物基因的成本与技术门槛。张锋等人掀起的那一股编辑动物基因的风潮,正前所未有地席卷全球各地的实验室
现在,任何科学家想要研究一个动物基因,只需大手一挥:“给我把这个基因敲了!”“给我把那段DNA序列塞到这个基因里!”不消半年,就能“定制”一批基因修饰动物出来做研究。当年砸大钱问公司买动物模型的历史,已经一去不复返。
将CRISPR/Cas9用在医疗上的尝试也越来越多,有许多已取得非常好的治疗效果,CRISPR基因编辑技术的出现,让人类攻克遗传病变得触手可及,人类从未像今天这样距离摆脱遗传限制如此之近。
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