临床预测模型(三)——因果森林模型预测疗效异质性

上期“科学算命”我们为大家介绍了通过构建交互项预测治疗效果的方法,实际上,机器学习作为建模的重要手段,也有相应的算法来预测疗效异质性。

本期我们通过2017年发表在Lancet子刊的研究为大家介绍如何通过因果森林模型预测疗效异质性

Look AHEAD研究旨在观察2型糖尿病患者强化生活方式干预是否可获得心血管获益。

该研究纳入了5145例BMI≥25 kg/m2的2型糖尿病患者,随机分配到强化生活方式干预和糖尿病支持、教育组。

经过中位随访9.6年,由于主要心血管终点两者没有明显差异,研究被提前终止。

无论在当时还是现今,这个结果都是令人大跌眼镜的,在我们的认知中,2型糖尿病患者的减重应是一项有效的干预措施。

基于这个结果,我们是否应该认为:2型糖尿病患者就都不需要强化生活方式干预减重吗

答案是显而易见的,要知道,随机对照试验(RCT)观察的是人群中的平均处理效应,由于同一疗法对于不同患者的效果区别很大,因此,在解读阴性结果的RCT时,我们更需要考虑到蕴藏其中的个体处理效应

在这个背景下,该研究旨在运用因果森林模型探究2型糖尿病患者强化体重干预措施的疗效异质性

什么是因果森林模型?

在进行疗效异质性评价时,与构建交互项法类似,我们千方百计想计算出每个参与者的个体处理效应

但事实上,每一个参与者只能观察到一种结局,即个体实际所接受的处理相对应的结局。

因此,为了计算个体处理效应,必须依赖于潜在结局模型,即假设个体可接受两种干预,Y(1)及Y(0)代表两种干预下的潜在结局。

同时,无混杂假设假定了干预措施与潜在结局相互独立。

以该研究为例,作者首先构建了1000棵因果树(通过重复回归),每棵因果树生成后,计算每个叶子节点上个体的处理效应,通过识别具有相似表现的子集来产生亚组。

同时,在树的每个级别中,该算法依赖检验了每个协变量可能的分割点,以最小化每个亚组内平均治疗效果的差异。

研究设计

人群:2型糖尿病患者,45–75 岁,BMI≥25 kg/m2,共5145 人

干预/对照:强化生活方式干预减重/单纯糖尿病支持或教育

终点:主要终点:复合终点 (因心血管原因死亡、非致命性心肌梗死(MI)、非致命性中风或因心绞痛住院)

分析思路:使用因果森林模型将人群分为不同的亚组,在每个亚组中计算绝对风险降低情况(ARR)并使用COX回归计算风险

主要结果

 

通过因果森林模型,作者将研究人群主要分为4个亚组。

其中,亚组1为轻度或治疗良好的糖尿病(HbA1c<6.8%)且自身健康状况较差的患者(SF-36一般健康评分<48),约占总人群15%,这类患者强化减重干预将显著增加心血管疾病的风险;与此相对应的85%患者可从减重获益。

亚组2为轻度或治疗良好的糖尿病(HbA1c<6.8%)且自身健康况较好的患者(SF-36一般健康评分>48),此类患者强化体重干预可显著降低45%的终点事件风险。

该结果使临床医生重新审视强化体重减轻的重大益处,提示我们对于大多数糖尿病患者,减轻体重确实可以改善预后,但这并不适用于所有糖尿病患者。

这项研究为临床医生提供新的证据以发现获益最大及治疗无效的亚人群,从而实现精准治疗。

参考文献
[1]何文静,尤东方,张汝阳,于浩,陈峰,胡志斌,赵杨.利用因果森林估计异质性人群下个体的处理效应[J].中华流行病学杂志,2019(06):707-712.
[2]Baum A, Scarpa J, Bruzelius E, Tamler R, Basu S, Faghmous J. Targeting weight loss interventions to reduce cardiovascular complications of type 2 diabetes: a machine learning-based post-hoc analysis of heterogeneous treatment effects in the Look AHEAD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Oct;5(10):808-815. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30176-6. Epub 2017 Jul 12. PMID: 28711469; PMCID: PMC5815373.
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